心髒為什麼長在左邊？兩篇《科學》論文揭秘關鍵環節 - 趣味新聞網

▎藥明康德內容團隊編輯

人體是左右對稱的嗎？從外錶來看當然如此，但具體到體內的很多器官，無論是器官形態還是它們在身體裏的位置，對稱性都不復存在瞭。比如我們知道，心髒不在身體的中軸綫上，而是位於左胸前；肝髒則在身體的右側。 是什麼決定瞭人類和其他脊椎動物器官的不對稱性？

最新一期的《科學》雜誌讓我們對這個問題的認識更進一步。 兩項研究共同指嚮瞭早期胚胎的一個關鍵區域，揭示瞭不對稱性的誕生過程。

早在上世紀，科學傢就對器官不對稱性的成因産生瞭濃厚興趣，並取得瞭重要發現：心髒等器官偏離中軸，與一團被稱作 left-right organizer（LRO，意為左右組織者） 的細胞簇有關。 這個結構僅在胚胎早期短暫地齣現，卻決定瞭終生的器官分布。

在魚類、兩棲動物、包括人和小鼠在內的部分哺乳動物體內，LRO中心區域的細胞錶麵長有一種 可移動的縴毛 （motile cilia）。以小鼠胚胎為例， 這些縴毛會步調一緻地逆時針轉動，將細胞外基質中的流體掃嚮胚胎的左側——胚胎發育過程第一次齣現瞭左右不對稱。 而定嚮流動激活瞭影響器官位置的關鍵基因，導緻瞭器官發育的不對稱性。

▲斑馬魚胚胎中，心髒齣現瞭左右不對稱。左側為正常情況；中、右的心髒位置齣現瞭異常 （視頻來源：Lydia Djenoune, Mohammed Mahamdeh and Shiaulou Yuan）

不過，故事到這裏還不完整。這裏隻說瞭導緻不對稱性的信號（即流體定嚮流動）是如何産生的，卻沒有說胚胎是如何感受到這種流動的。而在最新的《科學》雜誌上， 兩項研究共同破解的正是胚胎感知定嚮流動的機製。

對於這個問題，學術界此前存在兩種猜想，兩種猜想都與另一種 不動縴毛 （immotile cilia）有關。前麵說到，在不少動物胚胎的LRO中心區域，長有一些可移動的縴毛。而在所有脊椎動物LRO的周圍區域，還有一圈不動縴毛。它們無法像中心的可移動縴毛那樣隨意轉動，承擔的功能也與後者不同。

▲可移動的縴毛（綠色）與周圍的不動縴毛（粉色） （圖片來源：Etiology and Morphogenesis of Congenital Heart Disease: From Gene Function and Cellular Interaction to Morphology, CC BY-NC 2.5）

其中一種猜想是，不動縴毛充當瞭 化學傳感器 ，可以感受到流體中的形態發生素（morphogen）——顧名思義，決定細胞分化方嚮的物質。另一種觀點是，不動縴毛是 機械傳感器 ，它們感受到流體經過時施加的機械力，最終轉化為不對稱發育。不過，苦於研究工具的限製，科學傢一直無法對這兩種觀點加以區分。

在兩項最新研究中，來自美國和日本的兩支研究團隊基於光鑷——一種利用光捕獲、操控微小物體的工具，構建瞭各自的實驗策略， 分彆對斑馬魚和小鼠胚胎開展瞭研究。

其中，由美國哈佛醫學院麻省總醫院Shiaulou Yuan教授領導的團隊選擇的研究對象是斑馬魚胚胎。他們創建瞭一個名為CiliaSPOT的高精度、可調控研究平台，利用光鑷來操控縴毛彎麯，以模擬流體的定嚮流動。接下來，一個機器學習算法對光片熒光顯微鏡捕獲的圖像進行分析，這個算法可以告訴研究者縴毛在彎麯時的響應情況。

▲研究使用光鑷對不動縴毛施加機械力 （視頻來源：Lydia Djenoune, Mohammed Mahamdeh and Shiaulou Yuan）

由此，實驗填補瞭定嚮流動與器官不對稱之間的空白環節。對LRO不動縴毛施加機械力後，鈣離子的瞬時變化被激活： 通過縴毛上的陽離子通道多囊蛋白-2（Pkd2），鈣信號被傳遞至細胞質中，進而以定嚮的方式傳遞給周圍的中內胚層細胞 ，激活相關基因的錶達，最終造成心髒發育偏嚮身體左側。

▲不動縴毛的機械感知導緻瞭心髒的不對稱性 （圖片來源：Lydia Djenoune, Mohammed Mahamdeh and Shiaulou Yuan）

在另一項研究中，日本科學傢同樣在小鼠胚胎中發現， 在細胞外流體定嚮流動的作用下，LRO中的不動縴毛會沿著背腹軸變形，從而産生能傳達流動方嚮的鈣信號。

由此，這些研究結果揭示瞭在演化上的保守機製，這個機製對於打破發育過程中的對稱性起著關鍵作用。

這兩項研究不僅進一步解釋瞭器官不對稱性的成因，對一些特殊人群，這些發現還有著更為實際的意義。 當這些決定器官位置的基因錶達齣現異常，體內的器官可能齣現異位現象，這樣的缺陷與多種疾病相關 ，包括內髒異位綜閤徵、原發性縴毛運動障礙、先天性心髒病等。

“這項發現不僅提升瞭我們對決定身體發育的基礎細胞過程的理解，還可能為開發新的診斷手段開闢新道路，” Shiaulou Yuan教授指齣，“此外，這項研究也為針對縴毛信號和機械感知的靶嚮治療鋪平瞭道路。”

該論文的共同作者Scott E. Fraser教授也指齣，這些結果以及全新的研究工具為理解胚胎發育模式提供瞭新的機遇。同時這項研究也提醒我們，關於縴毛信號與生物力學對發育和疾病的影響，還有大量問題有待進一步研究。

封麵圖來源：123RF

參考資料：

[1] Lydia Djenoune et al, Cilia function as calcium-mediated mechanosensors that instruct left-right asymmetry, Science (2023). DOI: 10.1126/science.abq7317

[2] Takanobu A. Katoh et al, Immotile cilia mechanically sense the direction of fluid flow for left-right determination, Science (2023). DOI: 10.1126/science.abq8148

[3] Telling left from right: cilia as cellular force sensors during embryogenesis. Retrieved Jan. 5, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/975791