生物醫學科研不再使用動物 可行嗎？ 生物醫學科研不再使用動物，可行嗎？ - 趣味新聞網

10.20知識分子 The Intellectual

新冠疫情之後，實驗猴價格已經非常昂貴，甚至是 “一猴難求” | 圖源：pixabay.com

導  讀

近日，美國齣台瞭一項新法案，旨在未來減少動物實驗。實際上，近年來，研究 “去動物化” 的呼聲已經在業內越來越強。但是眼下，無論是藥物開發還是基礎研究，動物試驗及實驗依然是生命科學研究裏重要且無法完全代替的步驟。

訪談、撰文 | 宋安娜

責編 | 錢煒

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9月29日，美國參議院無異議地一緻通過瞭美國食品藥品監督管理局現代化法案（FDA Modernization Act 2.0），該法案的目標是取消對新藥進行動物試驗的聯邦授權，終止 “動物實驗強製令”，意在未來幾年大幅減少對試驗動物的使用。

圖1 FDA Modernization Act 2.0（部分截圖） | 圖源：senate.gov

該法案由美國肯塔基州共和黨參議員蘭德·保羅、新澤西州民主黨人科裏·布剋為代錶的10餘位共同發起人提齣。蘭德·保羅點評到，“這是國會曆史上用道德和科學上優越的方法取代動物試驗的最大的政策進展。FDA現代化法案2.0將加快創新，通過削減當今科學不支持的繁文縟節，使更安全、更有效的藥物更快地推嚮市場。”

科裏·布剋也錶示，現代科學創新，使得使用動物來測試藥物毒性已經越來越過時。當科學可靠的替代測試方法可用時，這項立法將消除無數動物不必要的痛苦。據《藥物探索與研發》報道，FDA現代化法案2.0將更新現有的FDA法規，允許藥物開發者使用新的與人體相關的測試方法來取代動物試驗。

該法案引起瞭廣泛關注，因為無論是藥物開發還是基礎研究，動物試驗及實驗都是生命科學研究裏非常重要的步驟。而這一法案的齣台，被解讀為今後不再使用動物開展研究和臨床前試驗。

不過，多位受訪專傢錶示，盡管動物試驗存在一些不完美的地方，多年來也一直是科學倫理中的爭議焦點話題之一，然而，當下依然沒有更好的替代方案。FDA如果沒有進一步齣台具體的指導原則，那麼這個法案將不會對當前的研究實踐産生真正的影響。

現代醫學進步的關鍵部分：動物試驗

FDA現代化法案將 “動物試驗” 改成瞭 “非臨床測試和試驗 （nonclinical tests and studies）”。後者包括基於細胞的分析、類器官、微生理係統、計算機模型等等，同時也仍包括動物試驗。

信達生物新藥研究部首席科學傢陳炳良告訴《知識分子》，該法案是取消對新藥進行動物試驗的 “強製令”（animal test mandate），目標是未來幾年要大幅度減少動物試驗，但並沒有說不可以使用動物進行試驗。

現代醫學研究誕生以來，人類便一直在利用動物作為解剖和生理學的模型，根據實驗需要，實驗用動物包括小鼠、猴子、兔子、狗、雪貂、豬、果蠅等等。一些動物在生物學意義上與人類高度相似，比如黑猩猩與人類有98%的基因相似度，老鼠與人類的基因相似度也達到瞭90%以上。因此，它們對病毒、細菌的反應與人可能相似。

圖2 猴子等非人類靈長類動物常被用作實驗動物 | 圖源：wikipedia

美國斯坦福大學醫學院指齣，動物易患許多與人類相同的健康問題——癌癥、糖尿病、心髒病等，此外，實驗室常用的動物生命周期比較短，以小鼠為例，在比較好的環境下它們通常能活2-3年，因此人們可以對它們的整個生命周期甚至數代小鼠進行研究，這是瞭解疾病如何發展以及它如何與整個活的生物係統相互作用的關鍵要素。

一些動物的生物學現象被研究得很透徹，它們被稱為模式動物。比如，在一係列遺傳學實驗中，果蠅就是一種非常重要的經典模式動物。早至上世紀中葉，就有一些學者因為研究果蠅而獲得諾貝爾奬。

而在藥物研發中，臨床前試驗一般就是指動物試驗。動物試驗一般會選擇兩個種屬的動物，一種是嚙齒類，即大鼠或小鼠，另一種是大型動物，包括猴、狗、小型豬等，通過對比代謝譜、靶點等預實驗，判斷哪種動物對藥物更敏感，以及在動物身上進行毒性測試。

某藥企創始人今年6月接受媒體采訪時錶示，非人靈長類動物成為臨床前試驗的首選。據測算，約有70%至80%的生物藥會用到實驗猴做臨床前試驗。毒理實驗需要約40隻猴子，如果還要做藥物代謝試驗，還需要20隻左右，所以，正常一款新藥臨床前研究需要用到至少60隻實驗猴。

1938年，美國總統羅斯福簽署瞭《聯邦食品、藥品和化妝品法案》，規定所有藥物上市前都需要提供安全性證據。而用於人體之前，先在動物身上測試安全性，也成瞭過去幾十年唯一的選擇。

20世紀60年代，歐美至少15個國傢的醫生都在使用 “反應停”（沙利度胺）來治療婦女的妊娠反應，結果導緻多達1.2萬名的嬰兒齣現短肢畸形。該藥物開展瞭小鼠試驗，卻未開展猴子試驗。隨後的毒理實驗發現，該藥物對動物小鼠的緻畸性較弱，但對包括人類在內的靈長類動物卻很強。“反應停” 事件後，新藥篩選通常需要采用多個物種的動物來進行。

此外，美國得剋薩斯大學西南醫學中心助理教授吳軍在接受《知識分子》訪談時錶示，隨著疾病模型的增加和研究變得復雜，一個隨之而來的情況，科研裏的動物實驗越來越多，不管是數量還是種類上，對實驗動物的依賴都越來越大。

以猴子為例，昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院副院長牛昱宇2021年在接受媒體采訪時錶示，從2016年之後開始，在生物醫學領域，不論是國傢科研項目的立項，還是各科研單位自己的研究，都會涉及靈長類動物，大傢都意識到用猴子開展研究能迴答更多原來在嚙齒類動物身上未能找到答案的基礎科學問題。乾細胞、基因編輯等生物學前沿研究的發展，也推動瞭靈長類動物實驗的需求。

因此也就不難理解，生物醫藥行業最發達的美國，也是實驗用動物的大國。根據statista網站統計，2020年一年，美國是研究和試驗動物使用數量最多的國傢，總共用瞭大約2000萬隻，其次是中國、日本和歐盟，分彆是1600萬、1100萬和940萬隻。

昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院教授譚韜告訴《知識分子》，雖然近幾年美國農業部不再更新其進口猴子的數量，但眾所周知，美國是世界上用猴數量最大的國傢。據美國農業部2017年統計，該國猴子用量創曆史新高，全年用猴7.4萬餘隻，包括藥物安全性評價以及基礎實驗等用途。

在新冠疫情之前，中國成為全球非人靈長類實驗動物第一大供給國，實驗猴養殖場主要分布在長三角和廣西、雲南等省份。

嚙齒類動物則是使用數量最多的。據位於華盛頓特區的非盈利組織生物醫學研究基金會估計，老鼠和大鼠等嚙齒動物約占美國用於生物醫學研究動物的95%。在跨國藥企輝瑞，該公司照料的實驗動物99%都是大鼠和小鼠。其它物種包括兔子、倉鼠、豚鼠、雪貂、狗和非人類靈長類動物。該公司聲明，其研究動物來自經過批準的供應商，這些供應商的動物福利實踐和動物護理項目都經過輝瑞的例行審計。

圖3 用於實驗的大鼠 | 圖源：wikipedia

不過，動物實驗並不完美，因為藥物在不同物種中的吸收、分布和代謝方式不同，動物模型因在預測新藥毒性、安全性和人體藥效方麵的局限性而受到批評。

2021年9月，一篇發錶在《Expert Opinion on Drug Discovery》上的綜述文章指齣，對動物實驗的批評並非全無道理。動物模型和相關的臨床前數據在 “預見性” 方麵並不是絕對正確的，對於正在研究的抗癌新藥物，從動物模型研究到臨床評估的成功轉化能力，估計隻有8%或更低。這些轉化失敗的原因有很多，包括無效的分子靶點和靶嚮性，不足夠的藥物劑量反應關係等等。

美國阿靈頓喬治·梅森大學Mercatus中心 “開放健康項目” 的項目主管 Amez-Droz 是該最新法案的支持者，她認為這是一種監管方麵的進步。她於10月5日在《華爾街日報》上撰寫的評論文章寫道，研究錶明，動物測試可能無法很好地預測（藥物、食品等）在人類身上的毒性反應。新法案將使此類測試成為可選的，允許製藥商選擇最有效的毒性測試技術。如果法律發生變化，製藥公司可以在開始人體試驗之前依靠更準確的測試，讓更安全、更有效的藥物走嚮商業化。

“這將降低研發成本，加快藥物研發速度，增加市場上藥品的數量。鑒於將一種藥物推嚮市場可能花費10億美元甚至更多，消除這些法律障礙也將受到歡迎。最終，這將意味著更具競爭力的藥品價格。”

“一猴難求” 與可避免的動物試驗

盡管動物模型在研究中具有如此重要的意義，在歐美，近年來，關於呼籲減少使用動物開展研究的聲音一直都在。去年10月，參議員保羅和布剋提齣瞭他們最初的法案S.2952；差不多同期，歐洲議會在2021年也以667票對4票通過瞭一項決議，內容就是逐步取消動物試驗。

美國化學會發行的期刊《化學化工新聞》（Chemical & Engineering News，簡稱C&EN）在今年8月份發錶的文章中寫道，美國立法者和動物福利組織正在嚮FDA施加越來越大的壓力，要求其停止對其管轄範圍內的所有産品（除瞭藥物，還包括生物製品、化妝品、食品、醫療器械和煙草）進行動物試驗。

今年3月，兩位主張減少動物試驗的醫學專傢 Gary K. Michelson 與Aysha Akhtar 在美國醫療行業媒體STAT上發錶的評論文章指齣，沒有人真正知道有多少藥物因未能通過動物試驗而被拒絕，而這些藥物可能已被證明對人類安全且可以挽救生命。他們舉例，環孢菌素是一種現已廣泛用於治療自身免疫性疾病和預防器官移植排斥的藥物，但由於在動物試驗中失敗而被推遲。

他們認為，在新冠大流行期間，政府官員和科學傢為應對公共危機，削減瞭組織上的繁文縟節，並在不到一年的時間裏開發齣瞭疫苗，其中就包括疫苗開發時在動物試驗方麵的靈活調整。因此，現在在動物測試方麵的立法與實踐，也應該進行相應的調整。

一直以來，動物實驗都是生命科學研究當中一個充滿爭議的地帶，科學研究、動物保護、監管、藥廠利益、宗教等各種力量參與瞭這場角力。

2019年，是動物實驗研究的 “3Rs原則” 提齣60周年。3Rs原則即盡可能使用沒有知覺的實驗材料替代（replacement）活體動物，盡量減少（reduction）使用的實驗動物，以及優化（refinement）動物實驗程序，避免或減輕給動物造成的疼痛和不安。這是全世界實驗室動物立法和監督的基石。如今，每一篇在正規學術刊物上發錶的動物實驗相關論文，都會聲明實驗過程已經通過相關動物實驗倫理審查程序的批準。

多位受訪者告訴《知識分子》，從他們的實際工作來看，在動物實驗倫理方麵，中國已經逐漸與歐美保持一緻，中國並不是更加寬鬆，有些方麵甚至是更為謹慎。在Science的一篇報道中，中科院深圳先進技術研究院神經科學傢戴輯就錶示，中國的研究人員正在努力 “取代、減少和改進”（即 “3R”）動物實驗。他說，即使在中國，與動物相關的政策也越來越嚴格。

作為核心研發人員之一，陳炳良在跨國藥企百時美施貴寶曾參與瞭抗腫瘤藥物納武利尤單抗（“O藥”）的研發。迴國這些年，他感到，國內外大藥企在動物試驗方麵的要求是差不多的。每次他的實驗室要開一個新的動物研究，科學傢們都必須要進行匯報，說明為什麼要開這個實驗、預期目標是什麼、實驗周期多長、有沒有虐待動物或者動物損傷情況如何等等，纔能開始進行實驗。國外有些製藥公司要來中國開展動物測試，主要是齣於經費考慮。包括動物價格和人工費用，中國都更有優勢，這也是為何中國的CRO（閤同研究組織）在全球製藥領域如此重要的原因之一。

從成本角度來看，國內外藥企或實驗室也沒有濫用實驗動物的動機：新冠疫情之後，實驗猴價格已經非常昂貴，甚至是 “一猴難求”。據媒體今年6月報道，截至今年3月，實驗猴單價飛漲至13萬元；而在四年前，這一價格還隻是1.4萬元。這種情況下，為藥企提供研發外包服務的CRO企業也在近兩年打響瞭搶猴大戰。2020年，藥明康德子公司收購廣東春盛猴場，納入兩萬餘隻食蟹猴；2021年，康龍化成接連通過收購拿下一萬餘隻實驗猴。

圖4 食蟹猴（Macaca fascicularis） | 圖源：wikipedia

不過，産業界確實存在一些可以避免的動物試驗，百濟神州副總裁、轉化研究及轉化醫學負責人瀋誌榮近日在接受媒體采訪時指齣，有些在動物中開展的毒理試驗不一定 scientifically relevant（具有科學相關性）。因此，FDA現代化法案更多代錶瞭一種態度，促使大傢思考和減少對一些確實不相關和不必要的動物藥效和毒理試驗。

值得一提的是，FDA這項法案還包括另一項擬議改革的內容：不再強製生物類似藥（即生物藥的仿製藥）進行動物試驗。對於這一點，多位專傢錶示認可。“美國有好多藥已經上市瞭，中國拿進來做仿製藥，做生物類似藥的時候，真的是不用再做動物實驗瞭，人傢已經在人類身上使用瞭。這個倒是完全可以的。” 陳炳良錶示。

替代方案依然非常早期 “

（研究）去動物化這件事情，在美國已經有很長時間瞭，並不是新的事情。這方麵的努力一直都有，但是實踐證明，這些進展和立法的進步，其實並沒有産生真正的影響。” 清華大學藥學院創院院長、全球健康藥物研發中心（GHDDI）主任丁勝告訴《知識分子》。一個最大的現實障礙，在於當前的技術發展依舊難以替代動物實驗。

據《化學化工新聞》報道，FDA正在認真對待減少動物試驗的要求，目前在少數幾種情況下接受替代試驗方案。該機構的一位主管 David Strauss 介紹，該機構已經認可一種生物標誌物，該標誌物在體外使用人類多能乾細胞檢測在非臨床階段的發育毒性。此外，對眼睛刺激和皮膚過敏的測試方麵，重建的人類角膜樣上皮和3D重建人類錶皮模型已經取代瞭兔子。檢測生物製劑中的病毒因子方麵，新一代測序是一種被提議的替代方法。FDA目前正在努力用單剋隆抗體取代動物試驗，以量化狂犬病毒疫苗的關鍵部分。

吳軍的研究方嚮之一是利用多種技術手段開發新型乾細胞。他介紹，乾細胞取之於人體，未來如果能夠研究藥物直接對人的細胞的影響的話，可能要比動物模型更好，不過，目前乾細胞研究都還是在體外，所以跟在體內復雜的生理係統狀態是不一樣的。去年，他的團隊在去年取得瞭一個重要進展，那就是報道瞭人類在體外構建齣瞭完整的人囊胚樣結構，文章發錶在《自然》雜誌，這種乾細胞的胚胎模型未來可以作為一種更方便、更有效的藥物篩選方法。

在動物模型之外，類器官已成為疾病研究、新藥開發領域最受矚目的模型。類器官是指利用人體乾細胞或從病人身上提取的腫瘤組織，在特定的3D體外微環境中培養而成的、高度模擬人體器官特徵的小型化體外器官模型。其最早的研究可追溯到1907年，在最近10年間飛速發展。

比如，2019年初，一篇有關人類血管類器官首次建立的研究論文發錶在《自然》上。有研究這一方嚮的學者在接受媒體采訪時錶示，構建動脈類器官，可以利用病人的iPSC（人誘導多能乾細胞）誘導成特異的動脈類器官，模擬動脈粥樣硬化、馬凡綜閤徵等疾病錶型，進行藥物篩選等。

2021年4月，跨國藥企賽諾菲開始招募受試者參與一項罕見病新藥的2期臨床試驗，比較特彆的是，由於這種疾病無法在動物模型中復製，其臨床前數據來自體外類器官模型數據。具體來說，是使用類器官芯片係統來模擬罕見自身免疫性神經病變的疾病機製。

2021年12月，中國國傢藥品監督管理局藥品評審中心（CDE）發布瞭一些非臨床研究與評價的指導原則，提齣當缺少相關動物模型時，可采用基於細胞和組織的模型（如2D或3D組織模型、類器官和微流體模型等）為有效性和安全性的評估提供有用的補充信息。

不過，多位專傢錶示，類器官技術現在還遠遠不能替代動物實驗，它無法看到藥物引起的全局性反應，不能很好地模擬體內環境。事實上，雖然資本市場熱絡，但至今其應用的案例還非常稀少。

實際上，當其它疾病模型在進步的時候，動物實驗也在進步，這事實上會增加對實驗動物的需求。法國波爾多大學神經退行性疾病研究所所長 Erwan Bezard 去年在接受Nature采訪時談到，比如，光遺傳學的發展，使科學傢能夠通過光控製基因編輯的動物大腦內的神經元，藉此研究遺傳變異如何影響對新藥的反應。全球科研活動中的動物使用其實是在走嚮繁榮，而不是減少。

昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院的實驗室是省部共建重點實驗室，教授譚韜告訴《知識分子》，他們實驗室重點有兩方麵的工作，一方麵是利用猴子的胚胎來研究早期胚胎發育；另一方麵，則是結閤基因編輯的技術，構建一些靈長類動物的人類疾病模型，比如帕金森病，以研究疾病的發生和治療，這種新的方法雖然價格更昂貴，但是在預測治療方法的安全性和有效性方麵，要遠遠好於傳統的動物疾病模型。

美國斯坦福大學醫學院在其官網上寫道，到目前為止，還沒有發現任何東西可以替代像人類那樣具有肺和循環結構的活的、能呼吸的、具有整個器官係統的復雜功能。在這方麵有新發現之前，動物必須繼續發揮關鍵作用，幫助研究人員測試潛在的新藥和藥物治療的有效性和安全性，並識彆任何不良或危險的副作用，如不孕癥、齣生缺陷、肝損傷、毒性、或緻癌的可能性。

在過去20年裏，法國波爾多大學神經退行性疾病研究所所長Erwan Bezard一直在使用包括狒狒和獼猴在內的非人類靈長類動物研究帕金森病等疾病。Erwan Bezard 在接受Nature采訪時談到，由於在他的研究領域沒有什麼可以替代動物試驗，因此，知道如何有效地利用動物資源至關重要。在他看來，在實驗中使用更少的動物並不總是答案。

Erwan Bezard 在法國和中國均設有實驗室。在前述報道中，他錶示，他對使用動物的主要倫理問題的關注點是，當看到一個實驗沒有使用足夠的動物來進行適當的統計分析時，意味著這些實驗存在缺陷，使用更多的動物來得齣一個閤理的結論會好得多。這樣就不必重復實驗瞭。“所以，我們必須減少使用，但必須以科學的方法減少。”

參考文獻： （上下滑動可瀏覽）

[1]https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17460441.2021.1972255

[2]https://www.science.org/content/article/china-bets-big-brain-research-massive-cash-infusion-and-openness-monkey-studies

[3]https://med.stanford.edu/animalresearch/why-animal-research.html

[4]https://www.nature.com/nature-index/news-blog/pandemic-puts-spotlight-on-animal-experimentation-choices

[5]https://www.statista.com/statistics/639954/animals-used-in-research-experiments-worldwide/

[6]https://www.wsj.com/articles/how-animal-testing-harms-humans-fda-modernization-act-booker-paul-toxicity-mandate-researchers-discovery-drugs-11664994659

[7]https://www.drugdiscoverytrends.com/fda-modernization-act-to-end-animal-testing-requirement-passes-u-s-senate/

[8]https://cen.acs.org/biological-chemistry/toxicology/US-FDA-seeks-slash-animal/100/i27

[9]https://www.pfizer.com/science/clinical-trials/integrity-and-transparency/animals-used-in-research

[10]https://daxueconsulting.com/cosmetics-animal-testing-in-china/

[11]https://www.dw.com/zh/%E5%8A%A8%E7%89%A9%E5%AE%9E%E9%AA%8C%E4%BA%89%E8%AE%AE%E5%AD%A6%E8%80%85%E4%B8%8A%E6%BC%94%E5%87%BA%E5%BE%B7%E5%9B%BD%E8%AE%B0-%E7%9B%AE%E6%A0%87%E4%B8%8A%E6%B5%B7/a-52111284

[12]https://www.chinanews.com.cn/cj/2022/06-10/9776290.shtml

[13]https://mp.weixin.qq.com/s/MS4nZw3b_Kqo_-ZbGHBLwg

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