【林杜／永信藥品智財室專員】
※如欲轉載本文，請與聯絡
關於結構相似化閤物的顯而易見性錶麵證據，儘管相近的或已確立的「結構關係可能會提供必要的動機或建議來修飾已知化閤物以獲得新化閤物」，但，仍然有必要確定會導緻化學傢以特定方式修飾已知化閤物以建立新專利化閤物的顯而易見性錶麵證據的一些理由。
係爭專利
本案係爭專利為美國專利第4,687,777號 ('777專利)。請求項1的範圍是一類化閤物。請求項5的範圍是包含該類化閤物的醫藥組成物。請求項的範圍如下：
1. A compound of the formula:
or a pharmacologically acceptable salt thereof.
5. An antidiabetic composition which consists essentially of a compound of the formula:
or a pharmacologically acceptable salt thereof, in association with a pharmacologically acceptable carrier, excipient or diluent.
化閤物結構的關鍵部分是分子的左側部分，即有ethyl (C2H5-) 取代的pyridyl環。ethyl取代基畫嚮pyridyl環中心的化學結構錶明該結構涵蓋瞭4種可能的化閤物，即在pyridyl環上4個可用位置分別具有ethyl取代基的4種化閤物：3-ethyl化閤物、4-ethyl化閤物、5-ethyl化閤物(pioglitazone)和6-ethyl化閤物。
'777專利的請求項2涵蓋瞭單一化閤物pioglitazone。該請求項附屬於請求項1，範圍如下：
2. A compound as claimed in claim 1, wherein the compound is 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedione.
Pioglitazone被稱為5-ethyl化閤物，因為ethyl取代基連接到pyridyl環上的第5位置。該化閤物的該部分描述為：
專利保護的產品ACTOS®是Takeda公司於1999年上市的thiazolidinediones (TZDs) 藥物，用於控製第2型糖尿病患者的血糖。ACTOS®的有效成分是TZD化閤物pioglitazone。
先前技術
挑戰係爭專利'777專利的先前技術包含美國專利第4,287,200號 ('200專利) 及其審查歷史、美國專利第4,444,779號 ('779專利) ('200專利的分割案) 及其審查歷史、T. Sodha等人於1982年發錶的一篇標題為「Studies on Antidiabetic Agents. II. Synthesis of 5-[4-(1-Methylcyclohexylmethoxy)- benzyl]thiazolidine-2, 4-dione (ADD-3878) and Its Derivatives」的文章 (Sodha II)。
選擇化閤物b作為先導化閤物
關於結構相似化閤物的顯而易見性錶麵證據，「顯而易見性的錶麵證據通常是基於結構的相似性，即先前技術化閤物和專利範圍化閤物之間已確立的結構關係」。因為相近的或已確立的「結構關係可能會提供必要的動機或建議來修飾已知化閤物以獲得新化閤物」。已知化閤物可能建議其同係物、類似物或異構物，因為這樣的化閤物「通常具有相似的性質，因此具有通常技藝的化學傢通常會考慮製備它們嘗試獲得具改善性質的化閤物」。但，仍然有必要確定會導緻化學傢以特定方式修飾已知化閤物以建立新專利化閤物的顯而易見性錶麵證據的一些理由。
被告Alphapharm公司主張先前技術會導緻在該領域中具有通常技藝者選擇化閤物b作為先導化閤物。即，在先前技術中最有希望進行修飾以改善其抗糖尿病活性並獲得具有更好活性化閤物之化閤物。在選擇該化閤物用於抗糖尿病研究後，Alphapharm公司宣稱，在該領域中具有通常技藝者會進行2個明顯的化學變化：首先是同係化，即用ethyl基取代methyl基，這會導緻生成6-ethyl化閤物；第二，「ring-walking」或將ethyl取代基移至環上的另一個位置 (第5位置)，從而導緻pioglitazone的發現。
地方法院首先考慮瞭Takeda公司於1981年9月1日被公告的美國專利第4,287,200號 ('200專利) 及其審查歷史。地院發現'200專利「揭露瞭數億TZD化閤物」。該專利具體確定瞭54個化閤物 (包括化閤物b) 是根據該專利所述的程序閤成的，但並未揭露任何這些化閤物的實驗數據或測試結果。然而，審查歷史揭露瞭9個特定化閤物 (包括化閤物b) 的測試結果。然而，地院在'200專利或其檔案歷史中並未發現任何內容有建議在該領域中具有通常技藝者，該專利申請案所涵蓋的數億化閤物中，這9個化閤物是抗糖尿病藥物中性能最好的化閤物，因此是進行修飾以尋求改善性質的目標。
地院接著考慮瞭T. Sodha等人於1982年發錶的一篇標題為「Studies on Antidiabetic Agents. II. Synthesis of 5-[4-(1-Methylcyclohexylmethoxy)- benzyl]thiazolidine-2,4-dione (ADD-3878) and Its Derivatives」的文章 (Sodha II)。Sodha II參考文獻揭露瞭有關101個TZD化閤物的降血糖活性和血漿三酸甘油酯降低活性的數據。這些化閤物不包括pioglitazone，但包括化閤物b。值得注意的是，Sodha II確定瞭3個在毒性和活性方麵被認為是最有利的特定化閤物。尤其，化閤物b沒有被鑑定為3個最有利的化閤物之一。反而，化閤物b被挑齣會引起「體重和棕色脂肪重量顯著增加」。
地院還考慮瞭Takeda公司的'779專利。'779專利最廣的請求項涵蓋超過一百萬個化閤物。化閤物b被具體請求在請求項4。在該專利的審查歷史中的初步修正包含以下聲明，「這些雜環被取代的化閤物已經變得很重要，尤其是化閤物b」。
然而，基於先前技術整體，在該領域中具有通常技藝之人不會選擇化閤物b做為抗糖尿病治療的先導化閤物，儘管'779專利的審查歷史包含瞭將化閤物b錶徵為「特別重要」的聲明，「這是鑒於Sodha II所呈現的更為詳盡和可靠的科學分析，這反嚮教示瞭化閤物b，以及Takeda與'779專利同時申請的所有TZD專利的證據錶明，有許多有希望、寬廣的途徑可供進一步研究」。
「Sodha II確定瞭為治療成年型糖尿病最有利和價值的」3個化閤物 (不是化閤物b)，對於在該領域中具有通常技藝之人會成為「進一步研究的最佳起點」。由於糖尿病是一種慢性疾病，因此需要長期治療，研究人員會被勸阻選擇錶現負麵作用 (諸如毒性或其他不良副作用，尤其是引起「體重和棕色脂肪重量顯著增加」的副作用) 的先導化閤物。因此，先前技術並未嚮在該領域中具有通常技藝者建議化閤物b會是作為抗糖尿病研究先導化閤物的最佳候選化閤物。
【詳細內容請見；歡迎訂閱】
