發表日期 2020-04-05T23:47:55+08:00
新型冠狀病毒(COVID-19)全球延燒,在疫情爆發當下,最急切的是找到檢驗試劑和有效藥物,但長期來說,疫苗纔是完勝新興傳染病的解方。尤其新冠肺炎(COVID-19)可能流感化,疫苗在未來防疫工作上愈形重要。中研院內數間實驗室正分頭並進,與詭詐多變的病毒搶時間。但,到底還要多久纔有疫苗可用呢?生物醫學科學研究所鬍哲銘長聘副研究員說明:中研院內已有候選疫苗,4 月將進入動物實驗,但疫苗研發不可躁進,以免引發嚴重後果。
新冠肺炎和 SARS 都是源自冠狀病毒,但不像 SARS 的高緻死率、低傳染率。
新冠病毒的「生存策略」為低緻死率、高傳染率,可能轉變成如流感般持續存在、周期循環的傳染病,未來防疫非疫苗不可。
新冠病毒為什麼這麼容易傳染?它的外觀與 SARS、 MERS 等 冠狀病毒 類似,外套膜上具有「皇冠」狀突起的棘蛋白 ( spike protein ),也是攻入宿主細胞的主要武器。但新冠病毒更狡猾,它的棘蛋白與人體細胞的親和力,比 SARS 病毒高齣 10 ~ 30 倍,換句話說,不需要大量病毒即足以入侵人體,雪上加霜的是,當人體遭到感染,可能長時間沒癥狀,但帶有傳染力,大大增加防疫的難度。
因此,新冠病毒雖然緻死率不高,但因著超強傳染力,令人擔心它會如 1918 年 西班牙流感 般在全球造成大流行,幾億人被感染、幾韆萬人死亡,全麵癱瘓各國醫療體係。果真如此,未來唯有研發齣有效疫苗,而且多數人都能施打得到保護,纔算徹底控製疫情。
▲ 新冠病毒在電子顯微鏡下的影像,錶麵突起的棘蛋白,是它們進攻細胞的重要武器。(Source: Flickr/NIAID CC BY 2.0)
中研院疫苗團隊,分頭閤擊中研院數間實驗室正以自身經驗和專長齣發,分頭研發不同種類的疫苗,以期及時找到最好的解方。
研究者常以病毒最外層的物質當作抗原,以刺激人體免疫係統,産生相對應的抗體,讓免疫係統「記住」病毒,未來即可辨識、中和與消滅病毒,例如:冠狀病毒錶麵能侵入細胞的棘蛋白,即是製作疫苗的重點之一。中研院分子生物研究所的 趙裕展 研究員緻力於「次單元疫苗」,即使用冠狀病毒外圍棘蛋白作為抗原,因為隻利用瞭新冠病毒的部分結構、不需用到整顆病毒,比起活毒或減毒疫苗來說,相對安全的多。
農業生物科技研究中心 蕭培文 研究員則著手「類病毒顆粒疫苗 (virus-like particle,VLP)」,先將病毒部分基因轉殖到特定細胞中,讓細胞生産類似病毒顆粒的一種「空殼」蛋白質——如基質蛋白(matrix protein,為病毒外套膜內的一層構造),裝上病毒錶麵的棘蛋白抗原,製造一顆顆宛如病毒「立體雕像」的空殼粒子,但內部不具遺傳物質的「假病毒」。
分子生物研究所的 張雯 研究員則另闢蹊徑,研發「減毒牛痘病毒疫苗」。概念是:以基因重組技術製造突變的牛痘病毒,減弱其毒性、傳染力,再讓牛痘病毒去錶現棘蛋白,僞裝成新冠病毒。
中研院生醫所的 鬍哲銘 長聘副研究員則研發可模仿冠狀病毒的「奈米疫苗」,以生物性原料製作中空奈米粒子,外麵黏上新冠病毒的棘蛋白 (次單元抗原),內部裝入可刺激免疫係統反應的佐劑,調整免疫係統對於次單位抗原的反應,減少過敏。目前已經找到候選疫苗,打在老鼠身上可産生抗體,即將進入下一步動物實驗階段。
(Source:鬍哲銘)
製備齣候選疫苗,接下來的關鍵是細胞及動物試驗的建立。新冠病毒可以感染人體,卻不容易感染一般實驗動物,所以必須備製可模擬新冠病毒感染的動物模式。目前,生醫所 陶秘華 研究員正緊鑼密鼓修改實驗小鼠的基因,生産可被新冠病毒感染的基改老鼠,提供其他研究員測試候選疫苗的安全性和保護力。生醫所林宜玲研究員也積極建立病毒培養及測試平台,以提供病毒來源……疫苗研發的每個環節,需要不同的專業實驗室互相支援、閤作,團體作戰!
那麼,到底還要多久纔有疫苗可用?鬍哲銘錶示:
預防性的疫苗是打在健康的人體,必須嚴格要求安全性和保護力,每個步驟都不可倉促行事,正常情況下從數年到數十年都有可能!
目前宣布已找到疫苗的新聞,皆隻是找到疫苗「候選人」,還不是真正的「當選人」,仍需要漫長的測試。盡管因為疫情嚴峻,3 月 17 日美國食品藥品監督管理局 (Food and Drug Administration,簡稱為 FDA) 特許一種 mRNA 疫苗「候選人」跳過動物實驗,進入人體臨床測試,但是否能産生有效抗體、安不安全,也還需要數月觀察。不過,以疫苗研發的經驗來說,此等速度已是前所未見。
以一般候選疫苗來說,必須先在小型動物 (像老鼠) 身上測試證明安全、達到一定保護性,然後進入大型動物 (像猴子) 實驗,確定安全、有效,纔能進入三階段人體臨床實驗。除非候選疫苗的劑型和過去疫苗很像、隻稍微改變,纔有可能跳過動物實驗,直接進入人體臨床測試。人體臨床測試又分為三期:
臨床一期 :有些人打疫苗後可能齣現發燒或更嚴重的副作用,需要確認施打的安全劑量和劑型,在人體上不會産生副作用或在可接受範圍內。
臨床二期 :進行小規模測試,也是最睏難階段,要找到兩組,每組 50~100 人,一組施打,一組不施打,持續追蹤 1 到 2 年時間,確認疫苗具保護力。
臨床三期 :進行大規模測試,多達 250~1,000 名病人。 當一、二、三期測試都完成,纔會進入生産階段。研發時間短的可能半年、一年,長的需要幾十年,甚至未必會成功,如愛滋病疫苗已經研究 20 年以上,革命仍未成功。
(Source: Vaccines research development cycle (industry average) )
嚴謹的流程對於疫苗的安全性非常重要,否則輕者無效,導緻對於疫情的誤判;重者反而幫助病毒感染人體,甚至引發緻命的過敏反應。
因此,雖然美國 mRNA 疫苗直接跳過動物實驗,進入臨床第一期的人體安全性測驗,以加速疫苗的開發。但在進入第二期的臨床試驗前,仍需要動物實驗的比對。近期國際抗疫單位 CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovation) 便針對當前新冠病毒的疫苗審核提齣規範。
需要注意什麼?過去針對 SARS 與 MERS 的疫苗研發,在動物模式的測試中發現:如果使用的抗原不夠精準,産生的抗體可能無法中和病毒,甚至讓病毒更快速的感染細胞。其次,疫苗需要活化 T 細胞,但 T 細胞分為TH1 型與 TH2 型細胞,如果疫苗傾嚮引發 TH2 型細胞産生抗體,當小鼠遇上病毒,反而會造成免疫係統的副作用。因此,新冠疫苗的臨床第一期必須特彆針對以上免疫反應進行觀察,臨床第二期實驗前也需要搭配動物模式的印證,纔能確保疫苗的安全性。
另一個疫苗研發的難題是疫情瞬息萬變,疫苗研發耗時往往趕不上疫情。如 2003 年爆發 SARS 疫情,研究者花費許多時間研發疫苗,終於進入臨床二期,疫情在 2006 年結束,找不到病患測試,疫苗研發也無疾而終。因此真正有資金、技術的國際大廠對疫苗研發往往卻步,畢竟前期要投資大筆資金,最後可能血本無歸。然而,鬍哲銘強調:
最好的防疫策略仍是持續研發疫苗的工作,過去 SARS 和 MERS 疫苗研發工作雖暫時中斷,但寶貴經驗有助於縮短新冠病毒疫苗的研發時間。
那麼,新冠病毒是否可能如 SARS 或 MERS 一樣自然消失呢?鬍哲銘認為,以這隻病毒如此高的傳染率來看,自然消失的可能性較低,流感化可能性大,可能演變為在 6、7 月天氣熱時活性、傳染力下降,等到鼕天又流行起來。
再加上冠狀病毒與流感都是 RNA 病毒,變異速度比一般 DNA 病毒快,甚至可能每年流行某種亞型。果真如此,科學傢研發疫苗就要更全麵、精細、完善的思維,不但可能如流感年年選株,甚至找齣病毒不易變異的部位,發展廣效性疫苗,如中研院翁啓惠與馬徹團隊去年曾經發錶可抗異株流感病毒的 單醣流感疫苗 。
「全世界相關領域的研究者都在研發新冠病毒疫苗,集閤這麼多人的智慧,相信一定會找到有效疫苗,甚至加快流程,明年 (2021 年) 就有機會齣現可用疫苗。」但鬍哲銘語重心長地說:
現在大眾急於看到結果,讓研究者背負很大壓力。如果疫苗沒有經嚴謹測試即搶先推齣,安全性和有效性都可能齣狀況。疫苗的開發需要積極,但不能著急!
在疫情日益嚴峻的今天,多一分冷靜、少一分口水,相信日以繼夜的科學傢們,很快就會為全人類帶來黎明前的曙光。