發表日期 4/1/2022, 9:00:17 PM
第一個真正完整的人類基因組序列 終於誕生瞭。它“從頭到尾”不存在任何缺口,包含每一條染色體的信息,並達到瞭前所未有的精確度。
它是科學傢自2001年 人類基因組工作草圖 發布後,在20多年間不懈努力的成果。科學傢相信,這是基因組研究的又一項裏程碑式的突破。團隊已於近日在《科學》雜誌上發錶6篇論文,對這個新基因組進行瞭詳細描述。
站在巨人的肩膀上
人類基因組計劃 (HGP)於1990年啓動,它的目標就是確定我們人類染色體中DNA堿基的順序,揭開人類基因的藍圖。在基因組計劃啓動21年後,2001年,HGP與塞雷拉基因組公司共同發錶瞭人類基因組工作草圖。至此,我們正式邁入瞭基因組研究的時代。
但當時,科學傢的任務還沒有結束。人類基因組序列的原始草圖實際上沒有涵蓋完整的基因組,它僅僅包含瞭我們通常所說的 常染色質 ,或者可以簡單理解成“更活躍”的區域。常染色質大約占據人類基因組的92%,大多數基因都在其中,它們是製造RNA和蛋白質等基因産物的關鍵。
這背後的原因主要來自 技術的限製 。因為人類基因組非常長,科學傢其實無法一次性完全讀取所有信息。他們必須將這些基因“切”成更小的片段,分彆對每一小段中的信息進行分析,最後再整閤組裝到一幅完整的圖譜中。但在有限的技術條件下,這些片段隻能被分割得非常零碎,因此難免會遺漏大量信息,差錯也在所難免。
到瞭2013年,經過十多年的努力,基因組參考聯盟(GRC)發布瞭更新的 人類參考基因組GRCh38 。所謂的參考基因組是研究中一種常用的手段,它並不是來自某一個個體,通常是由科學傢組裝的數字的核酸序列數據庫,作為物種的一個理想個體的基因代錶。
GRCh38的序列來自多位匿名誌願者。 它已經是最精確和完整的脊椎動物基因組之一 ,但仍然不是一個“一字不差”的完整基因組。
從端粒到端粒
2019年,生物學傢 Karen Miga 和 Adam Phillippy 組織瞭一個國際科學傢團隊,名為 端粒到端粒 ( T2T ) 聯盟 。團隊的目標就是攻剋人類基因組中那些缺口,從端粒到端粒,也就是從頭到尾揭開染色體的序列。
在此之前,Miga曾參與研究證明瞭一種被稱為 納米孔測序技術 在創造完整人類基因組序列方麵的潛力。它可以獲得包含數十萬堿基對的超長讀取,這類超長讀取的新技術也成瞭日後突破的關鍵。
2020年6月,Miga帶領團隊完成瞭一項重大突破,他們結閤納米孔測序和其他測序技術,並利用光學圖譜整閤等手段, 第一次“從頭到尾”確認瞭人類X染色體的完整序列 。這一成果也標誌著,創造齣精確到堿基的完整人類染色體已經成為現實。(詳見《首次獲得人類X染色體的完整序列》。)
一年後,2021年6月,團隊實際上已經完成瞭 CHM13基因組 的測序,並在預印本上傳瞭論文。當時,CHM13已經以極高的精度包含幾乎所有序列的完整信息,其中增加瞭近2億堿基對的新序列,包括99個可能編碼蛋白質的基因,和近2000個有待進一步研究的候選基因。它還糾正瞭當前參考序列中的數韆個結構錯誤。(詳見《完整的人類基因組已經近在眼前》。)
CHM13有一處明顯的遺漏,便是 Y染色體 。因為研究巧妙地選擇瞭包含兩條相同X染色體的完整葡萄胎細胞,這讓序列更容易被組裝,也因此失去瞭測序Y染色體的機會。但科學傢已經很有信心,他們的方法同樣有能力準確完成對Y染色體的測序。
自1990年HGP啓動,發布的人類基因組序列比例。| 圖片來源:NHGRI
現在, 團隊公布瞭整個T2T基因組序列,它代錶瞭已經完成的CHM13基因組,加上近期完成的T2T Y染色體 。研究人員認為,新的T2T參考基因組將成為人類參考基因組GRCh38的有力補充。
人類泛基因組參考
人類基因組測序的工作從某種程度上來說已經完成瞭,但這更像一個階段性勝利,未來還有更多令人興奮的研究等待開展。
T2T聯盟現在已經開始瞭與 人類泛基因組參考聯盟 的閤作。他們計劃根據350個個體的完整基因組序列,創建一個新的 人類泛基因組參考 。
泛基因組學 捕捉的是人類群體的多樣性,它也能幫我們更準確地認識整個基因組,比如發現不同人口中存在的大量遺傳變異,瞭解它們在疾病中的角色,發掘人群內部和人群之間的遺傳多樣性。
下一階段,科學傢將開始思考人類基因組參考,不是單一的基因組序列。這是一種深刻的轉變,甚至可以說是一個新時代來臨的預兆。我們最終將以一種無偏的方式捕捉人類的多樣性。
# 創作團隊:
撰文:Takeko
排版:雯雯
# 參考來源:
https://news.ucsc.edu/2022/03/t2t-genome.html
https://www.rockefeller.edu/news/32087-the-human-genome-is-at-long-last-complete/
首次獲得人類X染色體的完整序列
完整的人類基因組已經近在眼前
# 圖片來源:
封麵圖:MIKI Yoshihito from Sapporo City,Hokkaido., JAPAN
首圖:Peter Artymiuk/lookandlearn.com