發表日期 3/29/2022, 4:58:09 PM
中國醫藥圈很久沒有迎來這樣刷屏的消息。
不久前,南京傳奇生物科技有限公司(簡稱“傳奇生物”)的 “西達基奧侖賽”(cilta-cel)獲美國FDA批準上市,成為中國藥企設計和研發的首款獲批CAR-T産品。這無疑是中國創新藥具有裏程碑意義的一件事。
“繼百濟神州之後,傳奇生物再次證明瞭中國創新藥企也擁有Best in class的能力。”一位業內人士一針見血地說道。
在此之前,國內不少創新藥企被質疑“僞創新”,瘋狂追求“仿製藥”和“Me too”,紮堆在熱門靶點上拼殺,造就瞭一批功效相似、毫無突破的産品。隨著集采落地、CDE發布新藥最新指導原則,一眾藥企陷入低迷,銷售額滑坡、上市受阻、摺戟FDA……睏難接踵而至。
傳奇生物給低潮中的中國醫藥圈帶來一份難得的振奮。但這隻是一個開始,所有人都在期待著更多傳奇生物誕生。
下一個傳奇生物在哪裏
我們梳理這一條龐大的賽道,上海斯丹賽生物技術有限公司(簡稱斯丹賽)映入眼簾。相比CAR-T在血液瘤治療領域的大放異彩,一直以來,在實體瘤的應用上,CAR-T療法卻沒有太多實質性的進展。而成立於2009年的斯丹賽有望成為全球第一傢提供First in Class治療實體瘤CAR-T産品的企業。
2021年8月31日,美國FDA批準瞭斯丹賽基於CoupledCAR技術平台開發的實體瘤細胞治療産品GCC19CART 的IND申請,這是一項評估GCC19CART 在復發或難治(R/R)轉移性結直腸癌患者中的I期多中心臨床研究。
而在稍早之前,這款CAR-T産品在針對3綫及以上轉移性結直腸癌的IIT臨床試驗中已經取得瞭重大突破,在中國所積纍的35例晚期結直腸癌患者中,劑量爬坡試驗的中劑量組ORR(客觀緩解率)達到50%,而美國FDA批準的兩款三綫結直腸癌藥物――瑞戈非尼和麯氟尿苷/替吡嘧啶,ORR僅分彆為1%和1.6%,兩相對比,斯丹賽CART産品的ORR提升極為顯著。
“如果在美國做的IND臨床試驗也能夠重復得到同樣的療效和數據,就意味著我們能做到‘First in Class’。”斯丹賽創始人肖磊談及於此信心滿滿。
據瞭解,目前在全球結直腸癌隻有兩綫有效治療,即當一綫藥、二綫藥用完,三綫藥物的療效甚微,幾乎沒有有效的藥物可以用來治療,而彼時患者往往處於相對健康和年輕的狀態,卻隻能等待死亡。典型如2020年8月28日,漫威電影《黑豹》男演員查德維剋・博斯曼因結腸癌在傢中去世,終年僅43歲。
事實上,腸癌在美國死亡率常年排第二,每年因腸癌死亡的就有5萬多人,而據國傢癌癥中心2022年發布的《2016年中國惡性腫瘤流行情況分析》,2016年,我國腸癌新發病例數為40.8萬人,在全部惡性腫瘤中位居第2位。其中,腸癌死亡患者19.6萬人,死亡率居第4位。
“我們的目標旨在麵嚮市場上未滿足的醫療需求。”肖磊介紹,這也是美國FDA鼓勵的方嚮,對於“First in Class”創新候選藥物,FDA往往會動用政策靈活性進行審批。
諾華的Kymariah便是這樣一個例子,它是人類曆史上批準的首款CAR-T療法,用於治療急性淋巴細胞白血病。2012年,一個叫Emily Whitehead的小女孩成為這種療法的第一個兒童試驗者,麵對一個全新的療法,這本是Emily生命的最後一搏,然而令人沒有想到的是,通過治療,僅用幾周的時間,她體內癌細胞竟實現全部清零,這也成為創新藥史上劃時代的一個事件。如今,Emily仍安然無恙,接近度過無癌生存的第10年。
2017年,諾華嚮FDA提交藥物上市申請,按照程序,正式獲批得等到當年10月份,然而FDA考慮到Kymariah的革命性突破,主動把這個時間提前到瞭2017年8月,該舉動對一嚮以謹慎著稱的FDA來說極為罕見。同年,Emily被《Nature》雜誌評為年度人物, 人類正式進入CAR-T細胞治療時代。
“我們也已經開始申請快速通道。” 肖磊透露,斯丹賽早期實驗組的總體中位生存期(mOS)達到12-17個月,明顯優於FDA批準的標準療法的三綫藥物(mOS, 6-8 個月),總體中位生存期是監管部門批準腫瘤藥品的金標準。作為同樣具備Break Through意義的療法,斯丹賽也有望迎來FDA的“照顧傾斜”,“比如較快地通過BLA(生物製品的上市申請)的審批申請,從原來的10個月申請變成6個月。”
與之相對應的是,國內“me too”藥企紛紛摺戟FDA,要麼被要求撤迴,要麼審批時間被延遲,一時間,中國創新藥齣海陰霾籠罩。最近,FDA 和谘詢委員會一再指齣,“me too”候選藥物沒有政策靈活性,因為它的適應癥不會被視為“未被滿足的醫療需求”。
“最根本的原因還是市場對‘me too’藥物的需求並不迫切。”肖磊錶示,迴歸到製藥人的初心,斯丹賽緻力於研發齣真正源頭創新的藥物。
教授創業,有望拿下全球第一
作為斯丹賽創始人,肖磊在細胞生物學、細胞療法和基因編輯領域擁有20多年的經驗,以及豐富的海外研究經曆,在德國慕尼黑大學就讀博士期間,他主攻非洲爪蟾的早期胚胎發育研究,而後在美國約翰斯・霍普金斯大學做博士後,做人類胚胎乾細胞研究。
2005年,肖磊學成迴國,在中國科學院上海生化細胞所建立獨立研究室,任研究組長。在生化細胞所,肖磊招的第一個研究生――吳昭,在2009年和他聯閤成立瞭斯丹賽。
2010年,肖磊進入浙江大學工作,很快便成為這所頂尖名校的特聘教授,彼時他僅僅39歲。從學術道路上來說,肖磊無疑是未來可期,不過他並沒有按部就班地走下去,當時抗腫瘤新藥風潮終於從大洋彼岸颳到中國,2015年,國內藥品審批審批製度改革,更是讓創新藥開始一飛衝天。
看到曆史性的機遇正在打開,肖磊按捺不住心中的喜悅,“屬於中國創新藥的時代已經到瞭”,同年,他辭去浙江大學教職,全職投身斯丹賽創業。
發展至今,這傢企業已集結研發、工藝、知識産權等各路頂尖人纔,除兩位創始人外,上市公司Lumos Pharma和NewLink Genetics的前CMO加入斯丹賽任首席醫藥官;Rocket Pharmaceuticals製造部前副總裁則為斯丹賽高級副總裁,主管生産工藝;而在華盛頓大學兼具法學、醫學博士背景的田樂博士,同樣擔當高級副總裁,負責知識産權事務,擁有超10年的生命科學知識産權工作經驗…
更值得一提,前FDA資深審評專傢呂小賓也加入到斯丹賽,主管藥品注冊事務,在前述諾華Kymariah提交申請時,他便是擔任BLA審查委員會的主席。擁有一位FDA專傢,對於新藥研發進度的重要性不言而喻,而如此重磅的人物加入,在國內製藥圈更是極為罕見。
在呂小賓看來,正是斯丹賽在CAR-T領域的技術突破性吸引瞭他,“如果我們治療結直腸癌的這個藥物能最終獲批,將是第一個實體瘤CART BLA的裏程碑。”
值得一提的是,不止於結直腸癌,斯丹賽的CoupledCAR技術平台具有很強的拓展性,研發管綫還包括針對其他實體瘤CAR-T産品例如卵巢癌、前列腺癌等。
“目前來看,在細胞治療領域,斯丹賽是全球少有的依靠同一種的平台技術,能夠開發針對不同靶點創新藥的企業。”肖磊自信滿滿地說道。
“我們治療結直腸癌的CAR-T産品計劃先在美國上市,未來在閤適的時機,我們也將申請在中國的審批上市,造福國內患者也是我們的初心。”斯丹賽聯閤創始人吳昭進一步補充道。
鼎暉為何兩次齣手
在創新藥的研發過程中,資本方也扮演著十分重要的角色。
斯丹賽目前已先後進行瞭從天使輪到C輪的四輪融資,前前後後的投資方隊伍十分豪華,包括鼎暉VGC(創新與成長基金)、健橋資本、火山石資本、高特佳投資、軟銀中國、領航新界等。
其中,最為突齣的當屬鼎暉VGC(創新與成長基金)。先後注資斯丹賽天使輪並領投C輪。鼎暉VGC高級閤夥人高潔亮迴憶,2015年初次接觸斯丹賽,那時CAR-T細胞治療在國內尚處於起步階段,國外同類産品已經初步獲得臨床驗證。2016年完成對斯丹賽的天使投資,看重的是團隊的研發能力以及CAR-T細胞治療的行業前景。
天使投資完成後,斯丹賽的血液瘤CAR-T療法取得積極突破,應用在39個病人上麵,做到85%的完全緩解,和美國諾華的臨床數據不相上下。
隨著時間的推移,斯丹賽逐步將研發重點由液體腫瘤轉移到實體瘤的治療上,隨著自主創新的CoupleCar技術突破,近幾年在實體瘤的CAR-T細胞治療中取得瞭優異的臨床試驗成果。2021年鼎暉再次完成對斯丹賽的C輪領投。
“與之前的天使投資相比,C輪投資對我們更具有挑戰性。國內生物醫藥公司大部分采用me-better的研發策略,這些項目在國外能夠找到對標公司。”高潔亮錶示,然而斯丹賽的實體瘤CAR-T技術沒有對標,無論是平台技術還是靶點都是原創的,這對於投資團隊的盡調工作提齣瞭很高的要求。”
鼎暉VGC團隊不僅深入研究瞭核心産品的臨床試驗數據,取得瞭非常詳實的盡調結果,並且從産品機理、臨床前研究、臨床試驗數據、生産、注冊到市場及銷售等多方麵對斯丹賽的産品做瞭全麵而深入的調研,並最終完成瞭C輪領投。事實上,深耕醫療投資的鼎暉VGC團隊,一直緻力於尋找和關注科學研究到産業轉化的“拐點”,堅持“臨床價值為導嚮”的投資理念也印證在斯丹賽項目上。
肖磊事後也十分感慨,“對於臨床試驗數據的評估涉及到腫瘤外科、內科、影像科等多個學科,需要很強的專業能力,鼎暉能夠下功夫去研究並執行,確實讓人印象深刻。”
據瞭解,在完成投資後,鼎暉VGC還為斯丹賽對接瞭醫療和産業鏈資源,協助後者在國內推進臨床試驗。
目前,斯丹賽治療結直腸癌的CAR-T産品已經取得美國FDA臨床試驗批準,如若順利,將有望成為全球第一傢提供First in class治療實體瘤CART産品的公司。
結語
中國創新藥往何處去,在2021年引起瞭巨大討論。一方麵,對於藥企來說,紮堆熱門靶點搞“me too”,已經使自己陷入低效的內捲循環;藥物集采收緊支付端,直接給行業泡沫亂象澆瞭一瓢涼水;2021年,《以臨床價值為導嚮的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》齣台,更是一下打中“僞創新藥”的七寸,未來隻有和最好的藥頭對頭做試驗,證明自己是“Best in class”,纔有可能被批準上市……
一時間,藥企哀嚎遍野,就連頭部的幾傢也在銷售市場遭遇滑鐵盧,被迫裁員,並紛紛開始調整産品路綫。
而另一方麵,為未盈利藥企持續輸血的投資方也正遭受打擊,科創闆IPO撤迴潮、A股港股IPO破發、上市藥企股價大跌,無一不刺痛著VC/PE們的神經。有數據顯示,去年有24傢生物藥企業申報科創闆上市摺戟,被按下暫停鍵/終止鍵,占比超過全部申報總數的三分之一。
更有甚者,一些新藥項目在IPO前估值就已大大打摺,為瞭能繼續將試驗進行下去,“虧前麵股東的錢也要含淚把資融來”,讓VC們元氣大傷。
在這種情況下,醫藥投資也開始從2020年疫情時的狂熱趨嚮冷靜,不少機構保持暫時觀望的狀態,等待“命運的審判”。
“這何嘗不是說明風投隻敢打安全牌。”北京一傢機構負責人錶示,這種心態造就瞭它們在麵對同質化項目齣現時一擁而上,在行業內捲下行時一哄而散,“真正的First in Class,必然是充滿風險的,但敢於付齣的那些,無論是藥企還是創投機構終究會得到嘉奬。”
或許傳奇生物和斯丹賽,會成為中國創新藥企迴歸最純粹的創新藥精神,即生産極具臨床價值好藥的一個開端。而VC/PE們也將在醫藥投資受挫之際,認真思索什麼是真正的創投。