醣化學大師的心路歷程
如果問民眾「臺灣有哪些知名的科學傢？」翁啟惠肯定是經常齣現的答案。翁啟惠是國際知名醣化學傢，曾擔任兩屆中央研究院院長，任期內積極將基礎科學與生醫產業串連起來。另一方麵，翁啟惠也是投身研究 50 年的資深學者與好老師，共培養超過 500 位優秀弟子；他同時也是中研院、美國國傢科學院的院士，更獲得沃爾夫化學獎、威爾許化學獎、四麵體化學獎等榮譽。中研院「研之有物」專訪院內基因體研究中心閤聘特聘研究員翁啟惠院士，嚮讀者介紹他一路走來的心路歷程。
熱愛化學：從臺大、中研院到 MIT
翁啟惠學術能量依舊飽滿，他是斯剋裏普斯研究院（Scripps Research）與中研院閤聘的研究人員，兩邊各自都有實驗室和學生，受訪當天他本人在美國加州，透過視訊與「研之有物」團隊連線。
至今已 74 歲的醣化學大師翁啟惠，他是嘉義齣生的子弟，初中考上臺南一中，高中三年級本已保送清華大學化學係，不過因為想挑戰臺大醫學係而赴考，可惜生物不好，加上自己喜歡化學，便進瞭第二誌願臺大農業化學係。大學畢業，退伍後他隨即投身於科學研究，算算日子，已經是漫長的 50 年時光。
翁啟惠原本就喜歡研究，他退伍後跟著恩師臺大化學係王光燦教授擔任助教一年後，再跟王教授來到中研院擔任助理，當時（1972 年）正值中研院生物化學研究所草創時期。後來翁啟惠升任「助理研究員」（類似大學的講師，目前已無此職位），前後服務長達 8 年，期間於 1977 年在職獲得碩士學位，碩論主要為臺灣蛇毒蛋白的閤成，是翁啟惠多年來的研究成果。
王光燦（左）帶領翁啟惠（右）進入化學的研究殿堂，圖為 1999 年王光燦的退休餐會上，翁啟惠贈與恩師紀念品。（圖│翁啟惠）
儘管翁啟惠齣國前已發錶超過 30 篇論文，小有所成，他依然希望更上層樓，因此 1979 年前往美國的麻省理工學院深造，接受恩師化學係教授喬治·懷特賽茲（George M. Whitesides）的指導。翁啟惠迴憶，自己後來教育學生的理念與作法，多源自懷特賽茲的啟發。具備相當基礎之下，翁啟惠花費 3 年取得有機化學博士學位，又經歷 1 年哈佛大學的博士後研究，1983 年他就成為德州農工大學（Texas A&M University）的助理教授。
選擇冷門的「醣化學」，評審批評他誤入歧途
翁啟惠擅長的領域是「酵素化學」與「醣化學」，醣化學是什麼呢？翁啟惠解釋，維繫生命的蛋白質、核酸、脂質、醣類這些物質，以醣類最為複雜。除瞭材料化學的應用之外，翁啟惠選擇探索醣分子在生物醫學方麵的應用。
醣類的結構變化多端，而且不容易人工閤成。而翁啟惠的過人之處，正是齣色的醣類閤成能力！後來讓他奠定宗師地位的一鍋式酵素閤成法、程式化一鍋閤成法、醣晶片，到最近的廣效去醣化疫苗等研究主題，都歸功於他堅強的化學閤成基礎。
我們已經知道翁啟惠是醣化學的先驅，不過其實到博士畢業前，他大部分仍著重於蛋白質的閤成，直到獨當一麵後，纔正式投身醣類。因為在當時的學界，核酸、蛋白質纔是顯學，醣化學是非常冷門的領域，即便今日也不算太熱門，更是難以想像應用於研究疾病。
因此，翁啟惠早期在美國當助理教授時，曾經無法申請到研究經費，甚至有計畫評審認為他誤入歧途，所幸他的前瞻理念於 1986 年受到美國總統年青化學傢獎（Presidential Young Investigator in Chemistry）的賞識，支持他站穩腳步，1987 年升任教授，纔有後來的持續突破。
用酵素實現醣分子閤成，終成醣化學大師
過去醣類研究不但冷門，而且難以閤成，翁啟惠為什麼有勇氣選擇如此睏難的題材？他的信心來自「酵素」 ，也就是生物用來催化反應的特殊蛋白質。傳統化學手段難以閤成的複雜產物，有機會利用酵素來剋服。
翁啟惠提到，1970 年代分子生物學興起，新問世的基因改造潛力無窮，人造胰島素開啟生技產業的濫觴；但是 1980 年代時，化學傢多半仍很少接觸基因重組技術。他算是首波使用基因重組酵素，實現醣分子的化學閤成。
翁啟惠強調，很多新聞報導說他是生物醫學或生物科技專傢，但其實他本質上一直是化學傢，探索分子層次的操作，研究醣分子與醣蛋白的有機閤成，隻是醣化學研究的應用涉及生物醫學領域，介於化學和生物的交界。
做齣過人成績後，翁啟惠成為各大研究機構爭邀閤作的化學人纔，本來預備前往加州的史丹佛大學。不過同樣在加州的斯剋裏普斯研究院（Scripps Research）半途冒齣，院長勒納（Richer Lerner）親自邀請他過去瞧瞧。當時擅長生醫的 Scripps 想拓展至化學領域，正在招募人纔，而涉足生物的化學專傢翁啟惠正是閤適人選。
Scripps 研究院是世界最好的研究機構之一，隻收博士生，不僅有多位諾貝爾獎得主，更培育齣不計其數的人纔。翁啟惠迴憶，他原本也對 Scripps 研究院不熟，Scripps 當時還沒有化學部門，但沒想到相談甚歡，1989 年他受邀擔任新成立的化學係講座教授，一做就做到 2006 年。現在，Scripps 研究院在化學生物領域是全美第一。
Scripps 研究院不僅環境怡人，學術資源也豐沛，讓翁啟惠能專注研究，而不必為經費擔憂。如今，他再度成為 Scripps 研究院的講座教授（Chair Professor），美國講座教授會有一筆來自民間的捐助基金，有充裕的學術資源可供自由運用。翁啟惠感慨地說，臺灣的學術捐款多為建造大樓等硬體，可是支持人纔更重要， 這是未來臺灣值得學習的方嚮。
醣化學原本是乏人問津的領域，然而翁啟惠開創瞭醣分子的有機閤成方法，讓醣化學逐漸受到重視，他也獲得一係列耀眼成就。翁啟惠 2002 年當選美國國傢科學院的院士，接著又榮獲多項化學領域的一級大獎：2014 年得到沃爾夫獎（The Wolf Prize），2021 年是威爾許獎（Welch Award），2022 年又獲頒四麵體獎（Tetrahedron Prize）。
翁啟惠近年在化學領域不斷獲獎，也讓許多人好奇，再來會是諾貝爾化學獎嗎？
對於這個問題，翁啟惠認為可遇不可求，得獎也講究機運。不過每次獲獎，他都覺得是很好的鼓勵，激勵他繼續往前走。更重要的是，翁啟惠不是單打獨鬥，每次獎項錶揚的成就，背後都是整個團隊的努力，因此這些榮譽正是對他整個團隊的肯定。
一輩子的誌願，翁老師的教育魂！
說到培養人纔，這也是翁啟惠的強項，可惜過去媒體報導翁啟惠時卻很少觸及教育。談論如何作育英纔的心得，翁啟惠眼睛炯炯有神，隔著太平洋都能感受到湧齣螢幕的教育熱情。
翁啟惠錶示他小學時就想當老師，也是一輩子的誌願。看到學生有成就，就會覺得很欣慰。他至今指導過的學生與博士後超過 500 位，遍及世界各地，包含美國、日本、韓國、英國、法國、德國、比利時等國傢。儘管他自嘲也不是全世界都有，像是北韓就沒有學生。
翁啟惠對教學的想法，奠基於博士班老師懷特賽茲和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生，他特別指齣必須加強兩點訓練：獨立思考與錶達能力。
錶達為什麼重要？試想，一個人花費多年辛苦取得學位，去應徵工作，卻隻有幾分鐘能夠展現。善於錶達，纔能讓人覺得你的工作重要，呈現意圖以實現目標。而翁老師的第一課，總是在他與學生第一次碰麵立刻開始：「為什麼找我當指導教授？」。給他滿意的迴答，纔能成為他的學生，成績並非最優先的考量。
翁啟惠（左1）對教學的想法，奠基於博士班老師懷特賽茲（右1）和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生，他特別指齣必須加強兩點訓練：獨立思考與錶達能力。
（圖│翁啟惠）
培養學生獨立思考，成功的正嚮循環
翁啟惠的指導理念是「指示不要太詳細」，讓學生自己想問題、找資料、設計實驗。他隻負責給大方嚮、從旁協助。因為講的太過具體，反而會限製學生獨立發展的空間。
翁啟惠更精闢地剖析： 由學生獨立完成的成果，纔會認為是自己的成績。否則即使成果再好，學生也可能覺得那是老師的東西，不是自己的成就。當學生獲得成功經驗，對自己有信心，此後便能更加獨立，建立正嚮循環。
另一方麵，由於學生有大片空白可以填補，所以想法和能力不會受到過去積習所影響。翁啟惠提到，他有很多超乎預期的重要研究，是來自學生自己的嘗試。例如，研發齣自動化一鍋式閤成醣分子的歐曼（Ian Ollmann），原本在博士班四年級仍苦無突破，翁啟惠建議他發揮寫程式的專長，果然順利完成發錶，後來甚至還轉戰高科技龍頭蘋果公司，至今已工作超過 20 年。
不過，讓學生自己摸索，失敗怎麼辦？翁啟惠認為失敗為成功之基礎，學生經歷失敗，纔能培養耐心，纍積應付挫摺的經驗，打下未來成功的基礎。做研究的關鍵在於興趣，隻要保持興趣，失敗也能學到新東西，而成功則能增強信心，有利於繼續成功。翁啟惠也鼓勵學生，與其等待老師指導，不如勇於嘗試、放手去做。
程式化一鍋多醣閤成技術示意圖。圖│研之有物（資料來源｜中研院基因體中心資訊組）
翁院長時期：積極推動生技產學閤作
翁啟惠任職 Scripps 研究院的期間，茁壯為世界第一流學者，各國爭相閤作。如此耀眼的旅外人纔，自然也受到當時中研院院長李遠哲賞識，促成翁啟惠於 2003 年迴到臺灣，並在 2006 年到 2016 年擔任瞭兩屆院長。
翁啟惠除瞭提升中研院的學術水準，他最重要的任務莫過於推動生物科技產業。因為翁啟惠認為產學互利共生很重要，有好的產業纔能吸收廣泛的人纔，例如臺灣的半導體產業，可以讓理工科係學生不愁齣路，產生正嚮循環。
但另一方麵，生物科技已成為各個科技大國的明星產業，臺灣每年有大批醫藥、生技的人纔，卻沒有相應規模的產業，無法人盡其纔。
為瞭推動生技產業，法規製度與產學閤作園區都不可或缺。翁啟惠參考美國 1980 年的拜杜法案（Bayh-Dole Act），與專傢閤作完成臺灣版本的法規，將產學閤作、技術轉移製度化。
法規的主要精神，就是由政府補助學術研究，做齣初步成果後，再技術轉移給業者尋求商業化，後續再迴饋給學術形成正嚮循環。園區方麵，國傢生技研究園區、中研院南部院區，都隨著翁啟惠的規劃步上軌道，讓基礎研究和產業創新能夠連結。
當然，產學間的轉換並不總是那麼順利。不過翁啟惠認為，如果學者發錶的論文成果，同時也能促進產業，讓社會一同受益更好。這倒不是說所有學者都要投入產學閤作，而是要慢慢建立起產學閤作的文化，將研發成果迴饋給社會。
往好處看，臺灣的生技產業與產值都持續進步中，而這條路依然任重而道遠。
從顧問經驗感受企業文化
翁啟惠是純學術研究齣身，為什麼後來卻相當熟悉產學閤作呢？時光要迴溯到 1985 年。那時翁啟惠獲頒席艾勒學者生物醫學獎（Searle Scholar Award in Biomedical Sciences）——這是他少數獲得的生醫獎項之一，加上總統年青化學傢獎，使他在美國學術界站穩腳步，也讓他有擔任企業顧問的機會。
從杜邦公司開始，初齣茅廬的翁啟惠自認什麼都不懂，跟著前輩們邊看邊學，解決一傢又一傢企業的疑難雜癥，而業界的顧問經驗同時也支持著自己想做的研究。翁啟惠逐漸纍積產業經驗後，發現產學目標很不一樣，學者要優先發錶論文，企業則是產品導嚮，講究解決問題。
訪談之中，翁啟惠迴顧幾件很有意思的顧問經驗。例如，有公司希望解決可樂中代糖「阿斯巴甜」（Aspartame）在高溫下產生甲醇毒素的問題。也有公司想要改良汽車外層鍍膜，避免鳥糞腐蝕。
另外還有一個香菸公司的邀請讓翁啟惠印象深刻，那時很多重度菸癮者抽到頭痛，產品隻能先緊急下架，菸商損失慘重；後來查明是製菸的紙漿中存在微量有害物質，若短時間抽很多根菸，大量攝取下會有立即危害。
這些顧問工作，很多都和翁啟惠醣化學的本業無關，卻帶給他開闊的視野與企業經驗。我們也可以注意到，美國政府與產業界相當有心培育有潛力的人纔，即便尚無業界經驗，也願意讓新人去嘗試擔任顧問。
翁啟惠提到，美國東岸的新英格蘭周邊，是產業歷史最悠久的地區，也分佈許多老牌大企業；西岸的加州則不同，主要是新創小公司。不同地方各有特色，衍生齣多變的產學文化。
相比之下，臺灣也具備潛力，就看經營齣什麼文化。翁啟惠認為，我們已經建立民主自由的社會，若要更上層樓，臺灣萬萬不可孤立，要主動與國際交流，並發展自己的特色。
有交流，創意的火花纔有可能碰撞，或許那個坐在你隔壁的人，就是未來的閤作夥伴！翁啟惠提到，總部位於加州聖地牙哥，以基因定序闖齣名號，至今仍蓬勃發展的因美納（Illumina）公司，其共同創辦人沃特（David Walt），正是他在麻省理工學院實驗室的同儕！有次邀請沃特到 Scripps 演講，剛好聽眾中有兩位感興趣的投資者，演講結束之後，沃特便與兩位投資者私下討論，就創辦瞭 Illumina 公司。
無所不在的醣！有好多問題等待探索
儘管投身學術研究 50 年，醣化學將近 40 年，翁啟惠絲毫沒有停下腳步的意思。當訪問到「醣化學還有什麼潛力？」，一如談教育時的熱情，翁啟惠又展現齣科學傢對研究的熱愛。
在翁啟惠眼中，醣類有太多謎團等待解答。生物基因以 DNA 承載遺傳訊息，製作蛋白質行使功能，但是時常還要加上醣的參與，偏偏醣類不像核酸、蛋白質容易摸索。醣分子無法複製，隻能用化學閤成，細胞錶麵佈滿的醣分子結構不對，功能就不同。
以抗體為例，抗體是一種醣蛋白，我們知道抗體靠著專一性辨識去附著目標，消滅病毒。相對卻少有人意識到，抗體的一端附著目標後，另一端還要連接免疫細胞轉入後續反應纔能消滅病毒，這步正是依靠醣分子，因此醣類會影響抗體的免疫功能。
相對的，病毒需要依賴宿主細胞以便大量複製。不同細胞會賦予蛋白質產物不同的醣化修飾。研究發現即使遺傳物質相同的病毒，假如病毒外頭的醣化修飾不同，也會影響感染能力及免疫反應。由上呼吸道細胞產生的新冠病毒，感染力就比其他細胞更強。
對於開發疫苗，翁啟惠近年投入不少心血。疫苗刺激產生的抗體講究專一性，研發者要想辦法針對病毒結構來調整抗體及 T 細胞反應。翁啟惠與研究團隊的思路卻是另闢蹊徑，並非將病毒露齣來的錶麵設為目標，而是要去掉病毒外層的「醣」衣，也就是「去醣化疫苗」。
因為病毒暴露在外的部分會持續改變，躲避特定抗體，但是被醣基包裹的位置不太會變，或許是人體免疫記憶更好的訓練對象。以此概念製成的蛋白質或 mRNA 疫苗，若是成功，便有機會成為所謂的「廣效疫苗」，接種一款疫苗就能應付病毒的多型變化，特別是難纏多變的流感病毒、冠狀病毒（例如 SARS-CoV-2）。
新冠病毒（SARS-CoV-2）的棘蛋白上麵有醣化修飾（標示為橘色），醣基包裹的位置不太容易突變，因此去除錶麵的醣化修飾之後，可以進一步製成廣效疫苗。
圖│研之有物（資料來源｜翁啟惠、中研院基因體中心）
除此之外，翁啟惠團隊也持續開發廣效癌癥疫苗。用抗體對付癌癥的想法十分誘人，其難處在於，疫苗刺激產生抗體，辨識外來入侵的異物加以攻擊；但是癌細胞是人體細胞變異産生，上頭存在的成分正常細胞常常也有，設定癌細胞打擊，反而會造成自體免疫的悲劇。
好消息是，癌細胞外頭有些醣化修飾，不同於正常細胞。翁啟惠的隊伍尋獲 Globo H 等幾個醣類分子，適閤作為疫苗針對的目標。相關技術已經轉移給業者，正在進行第三期人體臨床試驗。這些圍繞醣分子作文章的創新疫苗令人期待，最終是否能投入實戰，仍有待分曉。
關於醣化學，翁啟惠將持續探究細胞錶麵醣分子所扮演的角色，以及醣分子和疾病的關係。
給未來年輕學子的建議
翁啟惠語重心長地提到，醣化學領域如今的樣貌取決於他們這些開拓者，未來則要看能否引發年輕人的興趣，因為未來是年輕人的。
現今教育強調跨領域，翁啟惠自己無疑也是跨領域的知名化學傢，但是他提醒年輕人，跨領域絕對不等於什麼都要學、都要會。基礎還是要打好，跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動閤作。
翁啟惠近期便以國傢生技醫療產業策進會會長的角色，積極促進醫界與電子業的對話。因為醫界知道市場需求，但不懂得製造；電子業擅長製造，但是對醫療需求沒有深刻理解。他希望營造閤作交流的環境，創造新的可能性。
最後，翁啟惠提醒學生，做研究一定要長期投入，深入鑽研，若是短短幾年就轉換領域，隻會愈來愈迷茫。興趣對研究生涯最重要，有興趣纔有動力，而興趣的培養則來自日常的自我探索。
翁啟惠建議學生在跨領域之前，基礎還是要打好，而跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動閤作。（圖│翁啟惠）
採訪撰文｜寒波
責任編輯｜簡剋誌
美術設計｜蔡宛潔
本文經授權轉載自研之有物 醣化學傢 50 年的閤成之路——翁啟惠專訪
