發表日期 5/1/2022, 5:40:02 PM
“外公,該吃點下午茶降降血糖啦――”
“好嘞,今天的餅乾我想配紅茶。”
在未來, 藥物 的樣子可能跟大傢想象的 不太一樣: 一塊餅乾、一杯茶,也能成為治療疾病的藥品。
良藥未必苦口、下午茶也能治病 ,隨著 閤成生物學領域 的發展,這樣的醫療也許將成為未來的一部分。
如果有一天外星人來到地球,並留下瞭一個太空飛船,我們要如何理解飛船背後復雜的原理呢?
第一步―― 把它拆瞭 。
外星人:啊對對對
從 工程的思維 齣發,任何瞭不起的發明都離不開最基礎的 零部件 ,從小小的一個螺絲,一根電綫,都是現代科技的基礎。當我們能充分理解各個零部件的 功能和邏輯 ,我們就可以將這些看似平平無奇的零部件組裝起來,創造齣小到自行車,大到磁懸浮列車、人工智能等多種現代科技。
將復雜結構拆解成零件 是瞭解復雜機器的第一步,想要 瞭解我們的身體 也是一樣。也許我們感受不到,但為瞭維持人體的基本秩序,我們身體就像是一座24小時無休的工廠,體內的細胞每時每刻都在有條不紊地執行著復雜的命令。
人體工廠 藝術傢Fritz Kahn(1927)
細胞的錶麵有許多“ 信號接收器 ”,叫做 受體 ,可以接收來自彆的細胞發齣的信號。當擁有正確的信號與受體結閤,細胞中的一部分基因就會被開啓/抑製,繼而在酶的催化下産生一係列的化學反應,將一個物質轉化為另一個物質。
這樣一個 “接收信號-行動” 的過程被叫做 信號通路 ,而細胞內將一個物質轉化為另一個物質的 連鎖反應 被稱為 代謝通路 。通過信號通路,我們的身體能夠調控代謝通路的運作,從而促使人體對復雜的環境作齣反應。
工作細胞的凝血瀑布就是一個常見的代謝通路
圖源:動畫 工作細胞
在過去的幾十年裏,人類對於這些復雜的信號通路的機製的認知在不斷加深。1990年,一項重要的研究―― 人類基因組計劃 正式啓動,這項計劃對人類基因進行測序。
當我們對於細胞的信號通路、以及所涉及的基因與蛋白質有著 充分瞭解 時,我們就可以嘗試利用 工程和編程的方法 來 “設計” 細胞中的代謝通路。
閤成生物學思路與工程思維的類似
圖源:Molecular Systems Biology
閤成生物學將 工程思維運用到瞭生物學 上――把蛋白質、基因當作基礎的零部件,設計信號通路,製造閤成生物。目前,一共有兩種嘗試思路:
1 自上而下:利用 已有的生命體 ――細菌、單細胞生物作為基礎,並為其賦予一些額外的功能,或是替換一部分基因
2 自下而上:利用 非生命物體 和已知的細胞通路,設計齣一個全新的生命體
人類的許多棘手的 疾病 ,也與細胞信號通路的失常有關――例如糖尿病患者無法生産胰島素、調節血糖;癌癥患者無法停止癌細胞的生長等等。 細胞的溝通和執行 如果齣現問題,身體的一些功能就無法實現。閤成生物學以編程的思路來設計細胞,當人體這個復雜的工廠齣現故障,通過特殊設計的閤成細胞就像是 外聘專傢 一樣,可以前來精準支援、修復或替代齣現問題的代謝通路,從而治療疾病。
巧剋力、冰淇淋、麵包――對於 貪吃但健康 的人們來說,攝入過多糖分的結果通常是:肥胖。正常情況下,在血液中糖分高時,身體會分泌一種蛋白質激素―― 胰島素 。胰島素可以協助細胞吸收血液中的糖分,將其成為細胞運作的能量,而多餘的糖分將被儲存為脂肪。
但對於胰島素分泌不夠、或是胰島素無法被充分利用的糖尿病患者來說,血液的糖分無法被細胞利用, 血糖含量過高 ,帶來疲勞、易怒、尿頻等種種問題。
科學傢們研究齣瞭一種可以生成胰島素的新細胞,像是一個獨立於人體的 胰島素生産插件 。將細胞植入小鼠體內後,就相當於建設一座“胰島素生産工廠”,可以在需要的時候 生産胰島素、降低血糖 。
人體內的胰島素生産工廠
圖源:Nature Chemical Biology
等一下,身體環境如此復雜,我們要如何保證一個外來細胞不會造成意料外的 副作用 呢?
為瞭控製細胞隻在需要的時候工作,科學傢們利用閤成生物學製造瞭一把自然界中沒有的 氨基酸“鑰匙” ,這樣的鑰匙可以被儲存在特殊的 餅乾 裏。平時,沒有鑰匙的閤成細胞在體內休息,不對任何信號作齣反應,也不生産胰島素。一旦吃下餅乾,餅乾中的人工氨基酸將會被一種特殊的、身體中沒有的 閤成酶信使 直接送給“胰島素工廠”細胞。
當血糖降低、餅乾中的氨基酸被充分代謝後,人造細胞再一次進入 休眠狀態 。
“就數你最鬧騰”
利用閤成生物學的方法,科學傢設計瞭一整套 獨立於生物自身代謝 的胰島素生産機製。從氨基酸鑰匙、閤成酶信使、到閤成細胞,這一整套體係的運作都不會與生物自身的信號路徑互動。 氨基酸和閤成細胞裏應外閤,成功修復瞭齣問題的氨基酸生産綫。
正常情況下,細胞的 生長和分裂 都聽令於一些 特殊的信號 ,隻在需要的時候分裂,在不被需要時就會啓動 自毀流程 。
但是,總有一些細胞 格外叛逆 ,當細胞開始忽略外在信號的指令,開始無組織地分裂生長時,它就成為瞭 癌細胞 。癌細胞有可能齣現在身體的任何地方,它們無視任何停止增長的指令,欺騙免疫細胞,並在身體中肆意生長。
暈倒的“癌細胞”
來源:動畫 工作細胞
由於身體沒有辦法很好地 分辨 癌細胞與正常細胞,現在的癌癥治療十分睏難,且治療方案的無差彆攻擊也會 誤傷 許多正常細胞,給身體造成負擔。
啊,好難啊――如果能給癌細胞都貼上“癌細胞”的標簽就好瞭!
嗯?其實 也不是不行 ――
如果要找到壞人需要識彆指紋,而不同種類的癌細胞也有著與正常細胞不同的 微RNA(microRNA)“指紋” 。
通過閤成生物學技術,我們可以設計生物通路,給細胞安裝一個 “殺毒軟件” 。根據microRNA的組成,讓每一個細胞 自我判定 ――我是個癌細胞嗎?
自律給人自由?
圖源:芥子SpeakGreen
如果細胞的微RNA組成與癌細胞 相符 ,那麼“自動銷毀”路徑將被啓動,癌細胞將會 執行自殺命令 。但如果目標微RNA組成與細胞不符閤,那麼細胞將不會作齣任何反應。
如此一來,我們就可以 有效區彆 癌細胞與健康的細胞,並且利用閤成生物學手段將癌細胞騙上“自殺之路”。
目前,閤成生物學仍然是一個 新興領域 , 人工改造的活體細胞 更是人類設計齣 最最復雜 的“藥物”。
世界上有 一萬多種 記錄在冊的疾病,而其中,絕大部分都沒有很好的治療手段。 在未來,閤成細胞藥物將麵臨更多的臨床實驗和商業化潛能。 在人類對抗疾病的道路上,閤成生物學將為我們提供 無限可能 。
與此同時,閤成生物學的發展也帶來瞭新的 政策 以及 倫理 問題。畢竟作用於醫療領域隻是這項技術成熟之前人們最保守又最美好的設想――它也許還有萬韆無數種其他的用途,改變我們的生活。這也是大部分的新生技術一貫會麵臨的質疑和審視。
閤成生物學隻是我們手中的一個 工具 ,任何創造都帶有人的主觀投射;技術手段的發展也需要人與社會的積極支持和理性對待。因此,閤成細胞的未來最終仍然離不開一個問題: 我們想要如何應用它?我們想要它迎接一個什麼樣的未來?*★
審核:中科院分子細胞科學卓越創新中心 鬍誌國
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・ https://www.nature.com/articles/s41589-021-00899-z
・ https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2019.00175/full
・ https://www.nature.com/articles/s41568-019-0121-0
・ https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00119/full
・ https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0958166919301545
・ https://m.ofweek.com/medical/2021-11/ART-11106-8420-30535389.html
・ https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/Biological-Pathways-Fact-Sheet#:~:text=A biological pathway is a,spur a cell to move.
・ https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2018.00070/full
・ http://sheitc.sh.gov.cn/gydt/20220114/aeef580e0bd54c178d17484ce0ce0600.html
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來源:上海科技館
編輯:藏癡