我們從何處來？我們是誰？我們嚮何處去？我們嚮衰老、嚮死亡而去。衰老 是大多數生物不可避免走嚮的結局。對衰老的研究 Science：填補空白！錯誤蛋白質閤成是加速衰老，縮短壽命的原因 - 趣味新聞網

我們從何處來？我們是誰？我們嚮何處去？

我們嚮衰老、嚮死亡而去。

衰老，是大多數生物不可避免走嚮的結局。對衰老的研究，“為什麼會衰老”、“可不可以不變老”是科學史上最深奧、也最吸引人心的研究之一。

在衰老的研究中，先後提齣的學說不下數十種，有些已經成為曆史，有些仍然熠熠生輝，遺傳學說、端粒學說、自由基學說、營養學說等，你方唱罷我方登場，九大衰老標誌物就像衰老領域的“九大護法”，彼此牽連，難分勝負，誰也不能證明自己就是導緻衰老的真正元凶。

圖注：九大衰老標誌物：基因組不穩定，端粒磨損，錶觀遺傳改變，蛋白穩態喪失，營養感應失調，綫粒體功能障礙，細胞衰老，乾細胞衰竭和細胞間通訊改變

而近期的一項研究，讓這一領域再掀波瀾，沉寂許久的“差錯災難學說”再次吸引瞭人們的目光。

“差錯災難學說”是在1963年由化學傢Leslie Orgel提齣，他認為衰老的原因在於RNA翻譯失誤，導緻有缺陷的蛋白質被閤成，錯誤的蛋白質越來越多，破壞瞭正常的生理功能，最終引發衰老。

在當時並沒有充分的研究證據去支持這一理論，近年來也有一些證據提示錯誤蛋白的纍積會加速衰老，包括：

嚙齒類中的長壽明星、壽命長達30年的非洲裸鼴鼠和隻能活2-3年的實驗室小鼠四五七相比，體內錯誤閤成的蛋白質更少；

對酵母、果蠅和綫蟲進行基因改造，提高蛋白質閤成的準確性後，它們的壽命延長瞭23%。

近期，來自瑞士蘇黎世大學Erik B ttger及其同事的研究，首次證明瞭錯誤蛋白質的閤成會導緻哺乳動物壽命縮短，衰老加速。該研究於3月2日發錶於Science Advances。

“這項研究填補瞭一個關鍵的空白，我們終於可以肯定：錯誤閤成的蛋白質是衰老的加速劑。”美國西北大學分子生物學傢Richard Morimoto 評論道。

為瞭驗證“蛋白質閤成過程中的失誤”是否會導緻哺乳動物衰老，研究人員對小鼠進行瞭基因改造，得到Rps9 D95N 雜閤敲入小鼠，這種小鼠具有容易齣錯的核糖體，在翻譯過程中産生更多的錯誤蛋白質，一個例證就是：翻譯錯誤導緻産生的蛋白質長度過長的情況，在Rps9 D95N小鼠的發生率是普通小鼠的兩倍。

這些Rps9 D95N小鼠在年輕時與普通小鼠在外形上幾乎沒有區彆，看起來非常健康。但是到瞭9個月時（相當於30多歲的人類），Rps9 D95N小鼠開始齣現明顯的早衰錶現，包括脫發、毛色變灰、駝背、胸部變形。而普通小鼠到16個月時纔會有其中一種錶現。

在身體構成方麵，Rps9 D95N小鼠在9個月時就開始體重減少、皮下和內髒脂肪含量下降，而在普通小鼠要在18個月、人類要在65歲之後纔會齣現消瘦的現象。

在運動功能方麵，和普通小鼠相比，Rps9 D95N小鼠步速更慢、遊泳能力也更差，經常久坐不動。

不僅如此，Rps9 D95N小鼠還錶現齣瞭過早的貧血，血液中淋巴細胞減少、單核細胞增生，脾髒髓外造血，而這些都是走到鼠生最後階段的小鼠纔有的特徵。病因不明的貧血也是老年人類容易齣現的癥狀。

Rps9 D95N小鼠還錶現齣瞭早衰的分子跡象，和同齡的普通小鼠相比，它們體內産生的自由基更多、氧化損傷更嚴重、端粒長度縮短更快、錶觀遺傳更趨嚮於衰老時甲基化狀態。

更重要的是，Rps9 D95N小鼠早亡的風險和普通小鼠相比，提高瞭7倍，它們在6.5個月（30歲左右）就開始齣現死亡，在16個月時，死亡速度加劇，由此可見，降低蛋白質還會縮短壽命。

圖注：普通小鼠（灰色）和Rps9 D95N小鼠（粉色）生存期麯綫

總而言之，這項研究證明瞭蛋白質的錯誤閤成將導緻衰老加速和壽命縮短，而下一個亟待解決的問題是――它是如何導緻衰老的？蛋白質的錯誤閤成與人類老年疾病是否相關？

隨著蛋白質穩態在衰老過程中的作用被逐漸證明，研究者Erik B ttger提齣，“開發提高蛋白質閤成準確性的藥物，或許可以成為預防衰老的新策略”。

參考來源：

1.Glitchy protein production may hasten aging.https://www.science.org/content/article/glitchy-protein-production-may-hasten-aging2.Shcherbakov D, Nigri M, Akbergenov R, Brilkova M, Mantovani M, Petit PI, Grimm A, Karol AA, Teo Y, Sanchón AC, Kumar Y, Eckert A, Thiam K, Seebeck P, Wolfer DP, B ttger EC. Premature aging in mice with error-prone protein synthesis. Sci Adv. 2022 Mar 4;8(9):eabl9051. doi: 10.1126/sciadv.abl9051. Epub 2022 Mar 2. PMID: 35235349.3. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039. PMID: 23746838; PMCID: PMC3836174.