現年55歲的杜賓每年都要做結腸鏡檢查、內窺鏡檢查和成像掃描，結果發現他的腎髒裏有第三個癌癥。他的長子，26歲的紮剋·杜賓，繼承瞭DNA修復突變，並定期接受癌癥檢查。“這非常可怕，需要隨時擔心可能齣現的腫瘤。”戴夫·杜賓說。這種疾病也把他變成瞭一名公益活動者。他和他的傢人在新澤西州的豪沃思市成立瞭一個名為AliveAndKickn的非營利組織，以促進人們對林奇綜閤癥的研究和認識。據估計，林奇綜閤癥在美國有110萬人受到影響。
安德森癌癥中心的腫瘤學傢兼遺傳學傢愛德華多·維爾-桑切斯(EduardoVilar-Sanchez)說：“這個病人群體一般都很焦慮。這是一個巨大的心理負擔。”為瞭緩解這種壓力，Vilar-Sanchez不久將領導一項疫苗的臨床試驗，以預防或至少延緩與林奇相關的癌癥。戴夫·杜賓說，“如果成功的話，它帶來的好處是不可估量的。”
目前預防某些類型癌癥的疫苗已經存在。他們的目標病毒：乙型肝炎病毒，它可以引發肝癌，和人類乳頭瘤病毒，它會導緻子宮頸癌和其他一些癌癥。但大多數癌癥不是由病毒引起的。林奇疫苗試驗將是預防非病毒癌癥疫苗的首批臨床試驗之一。
腫瘤疫苗策略
目前的想法是從癌細胞中將蛋白質或抗原送入體內，刺激免疫係統攻擊任何初發的腫瘤。這一概念並不是新概念，它一直麵臨著質疑。十年前，自然 社論一傢知名的乳腺癌倡導組織將到2020年開發預防疫苗的目標視為“誤導”，部分原因是腫瘤的遺傳復雜性。他們稱這一目標是“科學尚無法實現的目標”。但現在，有幾個小組，包括由美國乳腺癌聯盟(NBCC)資助的一個團隊正在準備測試預防性疫苗，在條件允許的情況下，對患有乳腺癌和其他癌癥基因風險很高的健康人群進行試驗。他們的努力得益於對早期癌癥基因變化的新洞察，同時也認識到，由於新生腫瘤也能抑製免疫係統，疫苗應該在從未患過癌癥的健康人群中發揮最佳作用。
研究人員正在試驗幾種疫苗策略。有些人使用所謂的腫瘤抗原，這是一種在健康細胞上缺乏的分子標記，而在癌細胞上則非常豐富。林奇疫苗的目標是“新抗原”，這是一種隻有在腫瘤細胞上纔能發現的有效抗原。有些隻部署一種抗原，而另一些則使用大量抗原，以廣泛防禦癌癥。最好的方法還不清楚，開發人員也麵臨著艱難的挑戰，那就是在不等待幾十年健康的人患上癌癥的情況下衡量成功。
努力利用對抗癌癥的免疫係統有著悠久的曆史。19世紀90年代，醫生威廉·科利(WilliamColey)報告說，注射細菌毒素，有時會縮小患者的腫瘤，顯然是刺激免疫係統的結果。幾十年後，研究人員發現，稱為T細胞的免疫細胞可以識彆腫瘤抗原為外來抗原，並可攻擊癌癥。這一發現導緻瞭兩類獲得批準的治療方法：一種是解除T細胞分子刹車從而增強其抗癌能力的藥物，另一種是通過基因工程將T細胞植入腫瘤細胞的藥物。兩種治療方法對某些癌癥的治療都取得瞭顯著的成功。
第三種免疫療法，治療癌癥的疫苗，已經滯後。20世紀90年代初，研究人員開始對數十種可能激發患者免疫防禦的腫瘤抗原進行計數。這些抗原通常是癌細胞用來生長或傳播的蛋白質，因此抗原是癌細胞的良好標誌。
但是，盡管動物實驗提供瞭有希望的數據，但大多數治療疫苗都未能阻止人類腫瘤的生長。由於腫瘤相關抗原在正常細胞上也很少存在，免疫係統往往忽視它們。癌癥患者接受的化療或其他嚴厲的治療也削弱瞭他們的免疫反應，腫瘤受到“微環境”的保護--周圍的細胞和分子抑製殺傷T細胞並阻止他們進入腫瘤。唯一獲得批準的治療晚期前列腺癌的疫苗隻延長瞭4個月的壽命。
一些科學傢認為癌癥疫苗可以更好地預防而不是治療這種疾病。一個支持者是匹茲堡大學的癌癥免疫學傢OliveraFinn，他的團隊在1989年發現瞭第一個腫瘤相關抗原：MUC 1的一個版本，一種含糖的細胞錶麵蛋白。改變後的版本點點瞭許多類型的癌細胞。
芬恩開發瞭一種由短片段MUC 1組成的疫苗。在健康人群預防疫苗的第一項研究中，她測試瞭39名以前患有結腸癌前息肉的人的安全性，這使他們患結腸癌的風險更高。2013年，她的團隊報告說，有17人有很強的免疫反應，對腫瘤型MUC 1的抗體水平比以前在接受疫苗治療的癌癥患者中高得多。芬恩說，其他22人，沒有製造抗體，血液中有免疫抑製細胞，顯然是由於切除的息肉而留下的。
該試驗的適度成功導緻瞭一項更大的安慰劑對照試驗，以瞭解疫苗是否能防止被切除的人齣現新的息肉。這一次，在接受疫苗的53名參與者中，隻有11人産生瞭大量的抗體，這可能是因為患者的免疫抑製性息肉最近纔被切除。但芬恩的團隊在一篇提交給期刊的論文中稱，在11名應答者中，隻有3人在接種疫苗後1年內復發，相比之下，在安慰劑組的47名參與者中，有31人再次齣現息肉。
“這是非常令人鼓舞的，”芬恩說。“當你在應答者身上沒有復發的時候，你知道疫苗是有效的。”她說，加入一種阻止免疫抑製細胞的治療可能會提高應答率。她的團隊現在計劃對幾種癌前疾病進行MUC 1疫苗試驗。
一個缺點芬恩的疫苗策略是，短蛋白，或肽，它主要是觸發免疫係統的一個手臂：製造抗體的B細胞。癌癥免疫學傢RobertVonderheide說：“為瞭預防癌癥，我們真的需要動員T細胞。”他是賓州醫學艾布拉姆森癌癥中心的主任。最好的方法是注射抗原的遺傳指令，而不是抗原本身。然後，特殊的免疫細胞獲取DNA或RNA，製造抗原，將其切碎，並在其細胞錶麵顯示適閤該人免疫係統的比特。這些抗原提呈細胞然後教導T細胞識彆和殺死腫瘤細胞。
Vonderheide的團隊正在測試一種基於dna的疫苗，該疫苗針對的是一種標記許多腫瘤的不同抗原：hTERT，一小部分端粒酶，一種在癌細胞增殖時保護染色體的酶。
在治療各種癌癥後93例緩解期患者中，一項測試疫苗安全性的試驗結果令人鼓舞。除四人外，其他四人都在hTERT上製造瞭T細胞，研究小組在癌癥免疫治療雜誌在2021年7月。有跡象錶明疫苗正在預防癌癥。在34名患胰腺癌的患者中，41%的人在18個月後仍未患上胰腺癌。在其他處於緩解期的胰腺癌患者中，他們的腫瘤平均在12個月內再次齣現。
賓夕法尼亞大學的研究小組目前正在研究16名癌癥緩解者對疫苗的安全性和免疫反應。BRCA 1或BRCA 2相對常見的癌癥基因，會增加患乳腺癌和其他癌癥的風險。明年，研究人員希望給28人注射這種疫苗。BRCA從未患過癌癥的突變。
但剋利夫蘭診所的免疫學傢文森特·托伊認為，由於hTERT存在於一些正常細胞和癌變細胞上，所以疫苗可能會引發健康細胞的自身免疫攻擊。他設計瞭一種乳癌預防疫苗，這種疫苗可能更安全，因為它含有一種叫做α-乳清蛋白的乳腺細胞蛋白，人們隻能在懷孕晚期和母乳喂養時纔製造這種蛋白。這種蛋白質的産生也發生在三重陰性乳腺癌中，這是一種侵襲性的乳腺癌。Tuohy的團隊正在測試他的蛋白質疫苗是否能刺激24名女性的免疫反應，這些女性已經接受瞭三重陰性乳腺癌的治療，並且沒有懷孕的計劃。下一步，他說，將對健康的女性進行試驗。
更多的啓發
其他團隊希望提供更廣泛的乳腺癌防護措施。NBCC在2012年被稱為“誤入歧途”，它即將測試一種乳癌疫苗，最初是針對健康的乳腺癌幸存者。該倡導組織主席弗蘭·維斯科(Fran Visco)錶示，它製定瞭雄心勃勃的目標，因為它“對乳腺癌缺乏創新感到失望”。與科學傢閤作夥伴，它已經確定瞭一種疫苗，結閤六種腫瘤抗原，包括hTERT和MUC 1。“我們不知道一個女人會患上什麼樣的乳腺癌，”梅奧診所的免疫學傢基思·剋努特森解釋道。西雅圖華盛頓大學(UniversityofWashington，西雅圖)的癌癥免疫學傢諾拉·迪西斯(NoraDisis)錶示，多頭疫苗“可能比針對單個蛋白質的疫苗更有效”，他正在研發一種預防結腸癌的疫苗。
作為一些團隊正試圖擴大癌癥疫苗引發的免疫反應，其他人則希望通過以下途徑使其更安全、更精確靶嚮新抗原隻在癌細胞上發現。在過去的十年裏，由於腫瘤基因組測序的激增，這些努力已經加速，因為這揭示瞭大量的新抗原。有些促進癌癥的生長，而另一些則沒有明顯的功能。大多數是個彆癌癥特有的--這是發展預防性疫苗的障礙，而預防疫苗必須針對可以預先預測的標記物。
然而，一些新抗原確實齣現在許多人的腫瘤上。例如，胰腺癌幾乎總是由一種叫做KRAS的生長蛋白的突變引起的，這種突變會産生一組可預測的新抗原。今年春天，約翰斯·霍普金斯大學(Johns Hopkins University)免疫學傢伊麗莎白·賈菲(Elizabeth Jaffee)和同事尼哈·紮伊迪(Neeha Zaidi)將開始對25名沒有患過癌癥但由於遺傳突變或傢族史而處於高風險的男性和女性進行安全測試。KRAS就像胰腺癌的緻命弱點，Jaffee說：它是幾個突變基因中的第一個。因此，研究小組希望早期的腫瘤細胞不能通過放棄KRAS並找到另一種生長方式來逃避疫苗。
林奇綜閤癥癌癥也有一組可預測的新抗原。這是因為患者的DNA修復問題導緻瞭“移碼”突變，這種突變改變瞭細胞蛋白質生成機製讀取基因的方式，並以一緻的方式對産生的蛋白質進行瞭置亂。一種含有其中幾種新抗原的肽疫苗是由一個德國研究小組開發的，在癌癥患者身上進行試驗時沒有産生嚴重的副作用。研究人員稱，為林奇綜閤徵小鼠設計的一種類似疫苗能抑製腫瘤的生長。
Vilar-Sanchez的團隊將進行更雄心勃勃的測試：該疫苗由經過修飾的病毒組成，可攜帶209種在林奇腫瘤中發現的移碼新抗原。人們的免疫係統對特定的新抗原有不同的反應，不同個體的腫瘤並不都會形成相同的免疫係統。“因此，最好的方法是有很多，”開發疫苗的意大利公司Nouscom的首席科學官伊莉莎·斯卡塞利說。
該疫苗也被開發為治療，在早期測試中，Nouscom將其與一種免疫治療藥物一起應用於有轉移突變的轉移性癌癥的患者，如Lynch綜閤徵患者。在2021年鞦季的一次會議上，該公司報告瞭治療前12例中7例縮小腫瘤。“我們真的相信我們將看到更多的免疫原性在健康的林奇病攜帶者”，因為他們應該有更強的免疫係統，斯卡塞利說。
Vilar-Sanchez的試驗將在幾個月內開始，將把疫苗提供給45名林奇綜閤徵誌願者--包括癌癥治療後緩解的人和從未患過腫瘤的人。研究人員將評估疫苗是否刺激免疫反應，是否對息肉或腫瘤形成有明顯影響。
如果結果看起來不錯，下一步將是對數百名患者進行一項為期5到10年的隨機研究。維拉-桑切斯說，“如果疫苗有效的話，還有很多收獲”。“一種癌癥疫苗不會將風險降低到零，但它可能會影響我們進行篩查的頻率。”它還可以幫助患者決定是否進行子宮切除術以預防子宮內膜癌，這是林奇綜閤徵患者中常見的一種。
如果研究人員必須等待腫瘤的齣現來判斷疫苗的有效性，那麼所有預防疫苗都將麵臨漫長的監管批準之路。因此，他們也將尋找替代措施的保護，如減少生長的息肉在容易患結腸癌的人。Vonderheide說，對於乳腺癌，研究人員還沒有找到生物標誌物，也許是血液傳播的免疫細胞或乳腺組織造成的改變。
Vonderheide說：“我們必須有足夠的實驗數據，嚮FDA介紹一個成功的生物標誌。這是是非常睏難的，但我們受到有信心，因為如果成功其影響將是巨大的。“
不管他們喜歡什麼許多科學傢希望在主要的新冠肺炎疫苗上建立下一種預防疫苗的模型，這種疫苗利用脂質顆粒將抗原的mRNA導入細胞。與DNA疫苗或病毒疫苗相比，mRNA疫苗更容易製造和傳遞，而且這種大流行已經錶明它們通常是安全的，並能激發齣強烈的反應。Jaffee說：“mRNA疫苗在數十億不同年齡的健康人群中錶現齣瞭安全性，這使得mRNA成為預防癌癥疫苗的一個非常好的手段。”
研究林奇綜閤癥疫苗的臨床遺傳學傢史蒂文·利普金(StevenLipkin)對此持謹慎的樂觀態度，他指齣，一種能降低最常見癌癥發病率的疫苗“在大量人群中減少三分之一或一半將是一種巨大的好處”。
一個團隊已經在測試一種多癌癥預防疫苗，不是在人類身上，而是在狗身上。在一項為期5年的試驗中，一個研究小組為400隻中年狗提供瞭一種疫苗，該疫苗包含來自8種常見狗癌的31種抗原。(另有400隻狗正在接種安慰劑疫苗。)它依賴於rna新抗原，這是由於rna處理錯誤而不是dna突變引起的研究較少的分子。他們比DNA新抗原在狗和人中要豐富得多，而且是“高度免疫的”，亞利桑那州立大學生物設計研究所的開發人員和生物化學傢StephenJohnston說。
另一個普遍的癌癥預防疫苗的支持者是約翰霍普金斯癌癥遺傳學傢伯特沃格爾斯坦。他指齣，測序顯示“大多數癌癥中涉及的基因相對較少”，錶明有限數量的抗原可能會導緻廣泛的保護。Vogelstein說，這樣的疫苗“看起來像是科幻小說”，但是“許多實驗室的共同努力”可能會成功。Sei同意這樣的觀點：“這並不瘋狂。這是有可能的。”
對於戴夫·杜賓來說，即使是更小的成功--林奇綜閤癥疫苗--“可能會改變遊戲，”他說，如果這意味著更少的癌癥篩查，而不是更多的大型手術。“我們的目標是過著正常的生活。”
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