在人口老齡化加速環境下 阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease “單兵作戰”還是“精銳小隊”？重溫阿爾茨海默病的聯閤治療 - 趣味新聞網

在人口老齡化加速環境下，阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）患者數量不斷攀升引起瞭社會高度關注1。阿爾茨海默病是一個慢性的退行性疾病，堪稱藥物研發的前沿陣地。通常國內可及的是以多奈呱齊、卡巴拉汀為代錶的膽堿酯酶抑製劑（ChEI）和N-甲基-D-天鼕氨酸受體（NMDAR）拮抗劑美金剛。此外，甘露特鈉也於近年上市。這些藥物通過不同的機製改善癥狀。在臨床上使用單藥治療時，可能會齣現不耐受或者療效不滿意等情況。那麼，是否可以 把兩個或多個針對不同機製的藥物聯閤使用 ，以期為患者帶來更多獲益呢？

黃金搭檔――美金剛聯閤ChEI臨床獲益可觀

多項研究發現， 相較於ChEI單藥治療，美金剛聯閤ChEI用藥治療有額外的臨床獲益。

從 療效 上來看，美金剛聯閤用藥是存在潛在的協同作用的。Cochrane數據庫在2019年發錶瞭一篇薈萃分析文章2，這篇文章總共納入44項RCT，結果顯示無論是否與ChEI聯用，美金剛都能夠全麵地改善AD患者的ABC三類癥狀（分彆是A-日常生活功能下降，B-精神行為癥狀，C-認知功能損傷）。匯總6項RCT的研究為期6個月的數據，結果顯示，相較於ChEI單藥，美金剛與之聯閤用藥齣現明顯臨床惡化的患者比例顯著更低3。而這些癥狀改善也有一定的生理基礎，在一項研究中評估瞭35例伴有癡呆精神行為癥狀（BPSD）的AD患者，結果顯示聯閤用藥患者組腦血流齣現瞭廣泛的改善4。

從 安全性 上來看，薈萃分析顯示聯閤治療不會增加嚴重不良事件的發生風險，甚至會減少特定事件的風險5。例如，FAERS數據庫十年的安全性數據顯示，美金剛與ChEI聯閤治療，患者齣現心動過緩的風險顯著低於ChEI單藥治療6。

值得一提的是， 聯閤治療的療效和安全性是能夠長期維持的。 一項前瞻性觀察性研究納入300餘例患者，分彆接受無藥物治療的標準護理、ChEI單藥治療、及ChEI與美金剛的聯閤治療，長達四年的觀察隨訪結果提示長期聯閤治療可以顯著地減少認知和功能下降7。

基於多項文獻報道的聯閤用藥的獲益，國內多項指南和共識明確推薦使用聯閤用藥治療中重度AD患者。例如，由賈建平教授主編的《中國癡呆與認知障礙診治指南（2018）》中描述： 明確診斷的中重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈呱齊、卡巴拉汀聯閤治療，對齣現明顯精神行為癥狀的重度AD患者，尤其推薦ChEI與美金剛聯閤使用8。

明珠暗投――聯閤治療並不“熱門”

雖然對於中重度AD患者使用聯閤用藥證據充足，但在臨床實踐中，國內聯閤用藥的處方比例仍然偏低。2012-2013年，一項多中心觀察性研究通過納入14個省的28傢三級醫院認知障礙專診的751例AD患者，調查瞭中國抗癡呆藥物和抗精神病藥的處方情況以及與影響因素9，其中，中重度AD患者占64.8%，但僅有14.8%的患者接受美金剛+多奈呱齊聯閤治療。

臨床實踐中，限製聯閤用藥的因素非常復雜。

在非醫療因素中，經濟負擔和藥物可及性不足較為常見。另外，患者的就診難也會影響閤理的聯閤用藥，例如，規範治療的專診掛號睏難，或照料者的治療意願不高等等。

醫療因素同樣限製聯閤用藥。雖然指南與共識對聯閤治療予以明確推薦，然而實際的診治復雜程度仍然對醫生提齣挑戰。例如，非專診醫生的診斷能力和規範治療意識不足，聯閤治療獲益證據未被廣泛知曉和認可；或是對於特殊人群（如老年患者、精神科患者等）心存安全性顧慮，傾嚮於單一用藥。閤理選擇聯閤用藥對醫生的診治水平提齣瞭更高要求。

・軍師指點――如何啓動聯閤用藥？・

在日前召開的一場全國專傢顧問會上，與會專傢普遍認可閤理的聯閤治療具有協同效應，是全麵改善AD患者癥狀、延緩病情進展的有力武器。在他們看來，美金剛聯閤ChEI有額外的整體療效，BPSD改善顯著，安全性顧慮少，可延緩疾病進程，並且減少未來聯用抗精神病藥的風險。

然而，針對AD患者的聯閤用藥何時啓動以及如何啓動，尚無統一規範。經討論，與會專傢普遍認可：

長期隨診患者在ChEI單藥基礎上病情顯著進展（有主客觀證據支持）或耐受性不佳時啓動聯閤用藥；

對於新診的中重度患者（MMSE評分

部分專傢也結閤經驗指齣其他考慮聯閤治療的情況，例如患者傢屬提齣更高的治療期望或延緩病情需求；ChEI單藥病情進展較快導緻無法堅持定期隨診；診斷為行為變異型AD；以及因BPSD由外院轉入時僅使用抗精神病藥，急需快速改善認知……

在為數不多的治療選項下，聯閤治療的價值尤為凸顯。 因此，專傢們希望在保障藥物可及性的基礎上加強麵嚮醫生和患者的疾病教育，減少聯閤用藥的顧慮，通過閤理聯閤治療造福更多的患者。

【注】

MMSE：簡明精神狀態量錶

BPSD：癡呆精神行為癥狀

RCT：隨機對照試驗

參考文獻：嚮上滑動閱覽

1. 袁丹,等.美金剛聯閤多奈呱齊對阿爾茨海默病患者認知功能及神經遞質的影響[J].腦與神經疾病雜誌,2022,30(02):71-75.

2. McShane R, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2019,20;3(3):CD003154

3.Wilkinson & Andersen. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 138�C145.

4.Kiyoshi K, et al. Br J Res. 2017; 4(2): 13, 1-5.

5. Schmidt R, et al. Eur J Neurol. 2015; 22(6): 889-98.

6. Shi XD, et al. Am J Alzheimers Dis Other Demen, 2016, 31: 405-12.

7. Atri A, et al. Alzheimer Dis Assoc Disord, 2008, 22: 209-21.

8. 中國癡呆與認知障礙寫作組,中國醫師協會神經內科醫師分會認知障礙疾病專業委員會. 中華醫學雜誌,2018,98(13):971-977.

9. Zhang et al. J Am Med Dir Assoc, 2021,18;S1525-8610(21)00665-4.

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審批號：CNSM-0367

聲明：鹽酸美金剛片在中國的獲批適應癥為中重度至重度的阿爾茨海默型癡呆，本係列內容用於學術信息交流。為瞭答復來自廣大醫生的問詢需求或更新前沿進展，邀請領域內權威專傢進行領讀，對熱點問題進行總結、解讀和討論，以消疑惑。