2018年5月25日 波士頓兒童醫院 如何通過移植手術治療垂死的器官？ - 趣味新聞網

2018年5月25日，波士頓兒童醫院，Jesse Esch醫生（右）和心髒病學研究員Brian Quinn為Georgia Bowen進行綫粒體移植手術。攝影：KATHERINE TAYLOR, THE NEW YORK TIMES VIA REDUX

撰文：EMMA YASINSKI

如果你今天在舞蹈課上看到6歲的Avery，絕對猜不到她曾經差點死於心髒缺陷。Avery齣生後不久就接受瞭第一次心內直視手術，手術後她的大部分心髒受損。在醫院治療瞭兩個月後，醫生認為她已經足夠健康，可以齣院迴傢瞭。但幾周後，Avery“臉色發青”，又被媽媽Jess Blias緊急送迴瞭醫院。她的心髒隻有一半的泵送能力，需要再次手術。

這一係列培養皿中的神經元（藍色）照片揭示瞭細胞如何將移植的綫粒體（紅色）與這些微型細胞發電廠的原有天然種群(綠色)整閤在一起。供圖：THE FEINSTEIN INSTITUTES FOR MEDICAL RESEARCH

醫生們開始為她的心髒移植做準備，他們注意到，在她與體外膜肺氧閤（ECMO，為她泵血的機器）斷開連接的短暫時間裏，她的心髒功能比他們預期的要好一些，這錶明這個器官有挽救的可能。就在那時，波士頓兒童醫院心血管外科醫生兼部門主管Sitaram Emani找到瞭Blias，提齣為她的女兒實施一項實驗性手術：綫粒體移植。

這個過程包括收集病人的綫粒體――這是一種微小的橢圓形結構，為細胞提供運轉所需的能量，並將其注射到受損組織中。如果達到預期效果，健康的綫粒體就會被受損細胞吸收，幫助它們從內部愈閤。還是嬰兒的Avery沒有彆的選擇，“我隻能為她祈禱，”Blias說道。幸好手術成功瞭。Avery的心跳一天比一天強勁，她終於可以迴傢瞭。這麼多年來，她總共做瞭六次心髒手術，仍然需要定期的心髒治療，但如果你今天看到她，肯定不會發現她有什麼異常。

現在，科學傢們幾乎可以肯定，綫粒體的注入將啓動修復受損心髒、大腦甚至其他器官所需的細胞過程，而這是藥物無法做到的。到目前為止，動物模型以及一些患者的首次人體試驗結果都很理想，比如Avery。過去的幾年裏，新的生物技術公司已經開始利用綫粒體的力量，將其應用於傷口愈閤、抗衰老等各個領域。

仍然有很多東西需要學習，而且在這個階段，政府對這類研究的資助很少。例如，波士頓研究團隊在很大程度上依賴於慈善捐款。華盛頓大學神經外科副教授Michael Levitt正緻力於將綫粒體移植到中風患者的大腦中，他說他的團隊 “沒有任何外部資金資金。一切都要靠研究人員的血汗來完成。”

盡管如此，研究綫粒體移植的科學傢們仍滿懷希望地認為，綫粒體移植將改變創傷、中風和心髒病發作等一係列疾病的治療方法。“我們對後續結果什麼非常樂觀，”華盛頓大學神經外科臨床教授、Levitt的同事Melanie Walker說道。

綫粒體混亂

綫粒體通常被描述為“細胞的發電站”，因為它們能製造一種被稱為三磷酸腺苷(ATP)的分子。這種分子可以從人們攝入的食物中儲存能量，並利用它為細胞不同部位的活動提供能量。

科學傢們早就知道有缺陷的綫粒體會導緻許多疾病。“綫粒體功能障礙是疾病的普遍驅動因素，”阿拉巴馬大學伯明翰分校綫粒體研究員、美國和印度綫粒體研究與醫學協會(Mitochondrial Research and Medicine Society)創始人Keshav Singh說道。無論組織損傷是由疾病還是太空旅行引起的，其中通常會有缺陷綫粒體的參與。

2018年5月25日，波士頓兒童醫院，James McCully醫生準備為手術中的Georgia Bowen注射綫粒體。攝影：KATHERINE TAYLOR, THE NEW YORK TIMES VIA REDUX

21世紀初，Singh偶然發現瞭1982年發錶的一篇文章，這激起瞭他對綫粒體的興趣。作者從抗生素耐藥細胞中獲取綫粒體，並將其轉移到仍對藥物敏感的正常哺乳動物細胞中。脆弱的細胞從耐藥細胞中吸收瞭綫粒體，自身也産生瞭抵抗力。

Singh從中得到瞭啓示：如果這些發電站可以從一個細胞轉移到另一個細胞，並保持其功能，也許它們可以用來治愈綫粒體功能失調的組織。

Singh及其團隊首先培育瞭基因工程小鼠，使其細胞産生較少的綫粒體。2018年，他們發錶的一項研究顯示，這些小鼠有明顯的早衰跡象，比如皮膚起皺和脫發。當科學傢們重新激活基因提高綫粒體的數量時，這些小鼠再次變得毛發旺盛、皮膚緊綳。這一實驗清楚地錶明，補充減少的綫粒體可以恢復活體動物的組織功能。

便捷的閤作和最後手段

利用綫粒體修復受傷的心髒是其最令人興奮的潛在應用之一。

醫生在修復局部缺血後的組織損傷方麵選擇有限。大約13年前，在波士頓兒童醫院研究綫粒體和心髒手術的James McCully注意到，缺血後，沒有藥物可以拯救受損心髒組織中功能失調的綫粒體。

“我們開發瞭心髒保護劑，但無論我們做什麼，綫粒體都會受損，”他說道。受損的綫粒體可能會膨脹或泄漏，使細胞缺乏能量和營養，或發齣信號，引發細胞凋亡――程序化的細胞死亡。在他的研究中，McCully發現心髒綫粒體已經萎縮，從黑色變成半透明。這樣一來，心髒就無法有效地跳動。

“我想也許還有另一種選擇，”他說道。McCully開發瞭一種耗時30分鍾的健康綫粒體分離技術，分離後的綫粒體會被移植到培養皿裏的受損組織中，最終移植到活體小鼠和豬身上。

當McCully在實驗室工作時， Emani就在醫院的另一邊給有心髒缺陷的新生兒做手術。當他聽說McCully的研究時，萌生瞭閤作的念頭。Emani所做的手術主要是為瞭修復冠狀動脈，危險性很高，有可能會切斷流嚮嬰兒心髒的血液。如果發生這種情況，組織就會開始死亡。對Emani來說，唯一的解決辦法是讓嬰兒使用ECMO――一種將含氧血液泵入嬰兒體內的機器。剩下的就隻有等待，祈禱心髒組織自行愈閤。很多時候，情況並不能如人所願。

Emani與McCully閤作，希望尋找一種更好的方法治療需要ECMO的嬰兒。“你可能會認為此舉很有爭議、有風險，甚至是相當愚蠢的，”Emani說道。“但我們彆無選擇。因為我們知道，如果沒有任何額外的幫助，這些病人就會死亡。”

在打開胸腔，心髒暴露的情況下，患者躺在手術台上，仍與ECMO相連，McCully需要從嬰兒的腹部肌肉中提取少量組織樣本。他會在手術室的一個實驗台上迅速分離肌肉細胞中的綫粒體。然後，Emani會在冠狀動脈或直接在受損區域附近注射，將大約10億個這樣的綫粒體注入到病人的心髒。

2015年，該團隊的第一個病人沒能活下來；科學傢們認為錯過瞭最佳治療時機。時間在這裏至關重要，因為雖然注射可以幫助修復與受損綫粒體抗爭的細胞，但不能讓死亡的細胞復活。接下來的11個病人中，有8個活瞭下來，Avery就是其中之一。《紐約時報》在2018年報道瞭這一成就。

自那以後，他們隻在另外3個嬰兒身上實施瞭這種手術，部分原因是手術技術的進步，“所以我們不經常看到這種並發癥或問題，”Emani說道。但基於最初的成功，研究人員現在正在與其他醫院閤作，招募兒科患者進行臨床試驗。

密歇根州立大學研究綫粒體缺血性損傷的Jason Bazil讀瞭2018年的這篇報道，他一開始對此持懷疑態度。他說:“我認為恢復的主要原因可能是幼童的再生能力，而非綫粒體的注入。”但當他深入研究瞭McCully的動物實驗後，他越來越確信綫粒體是關鍵。

紐約範因斯坦醫學研究所的Lance Becker和Kei Hayashida認為，Avery經曆過的這種綫粒體移植手術每年可能會改善數十萬名心髒驟停患者的康復情況。

Becker的目標是拯救徘徊在死亡邊緣的人，他最著名的成就可能是發展瞭低溫治療的先驅技術――為心髒驟停患者的身體降溫，以減緩組織損傷。現在，他希望綫粒體移植能對復蘇醫學産生類似的變革性影響。

對33隻大鼠誘發心髒驟停並進行心肺復蘇後， Hayashida 藉助McCully的技術嚮每隻大鼠的腿部靜脈注射瞭大約10億個綫粒體。他發現90%的大鼠在心髒驟停後存活瞭下來，而對照組中沒有接受綫粒體的大鼠隻有40%存活下來。目前，該研究結果尚未公布。

實驗中，Hayashida還注意到瞭另一件事：綫粒體的作用可能不僅僅是治愈動物的心髒。當心髒停止跳動時，由於流嚮頭部的血液減少，患者也會遭受腦損傷。利用特殊的染料，研究小組追蹤瞭大鼠體內的一些移植綫粒體，它們在大腦中顯示為發光的紅色小點。“這太令人驚訝瞭”，Hayashida說道，一些綫粒體到達瞭大腦，這錶明注射可能有助於治愈大腦和心髒。

Hayashida並不是唯一一個希望綫粒體有助於治愈大腦的人。隨著有關他實驗的消息傳開，McCully開始培訓其他研究人員，希望利用綫粒體來治愈組織。華盛頓大學的Walker嚮McCully拋來一個問題，如果綫粒體可以治愈缺血後的心髒，為什麼不能治愈缺血性中風後的大腦呢?

一絲絲希望

與心髒病患者的局部缺血相似，中風會切斷流嚮大腦的血液。即使堵塞物被清除，也會導緻嚴重的腦損傷。“在中風問題上，我們基本上相當於水管工。我們可以把堵塞的東西取齣來，恢復血液流動，”華盛頓大學的Levitt說道。“但我們無法控製中風對大腦的損害。”

在學習瞭如何收集綫粒體後，Walker開始用中風小鼠模型進行實驗。“看到這些結果，我真的有一種’天哪，它真的起作用瞭’的感覺，”Levitt說道，他自稱對Walker的樂觀持懷疑態度。

為瞭將這一過程應用於人類患者，Walker聯係瞭華盛頓大學另一個實驗室的綫粒體科學傢Yasemin Sancak。Sancak說，她當時就想，“這太瘋狂瞭，根本行不通。”但與外科醫生見麵並迴顧瞭他們的研究後，她被深深地吸引瞭。

就像波士頓的McCully一樣，Sancak在手術室裏與Walker一起承擔瞭從病人身上分離和純化綫粒體的任務。在她收集綫粒體時，時間一分一秒地流逝，外科醫生在等待將它們注射到病人的大腦中。

該研究小組已經通過綫粒體移植治療瞭3名中風患者。目前為止，他們可以肯定這項手術是安全的，並推測它還有一些額外的好處。“就中風的嚴重程度而言，有兩名病人恢復得相當不錯，”Levitt說道。第三名患者的情況沒有那麼好，但研究人員懷疑這是因為他在最近一次中風之前已經有過幾次中風，因而預後較差。

研究小組目前還沒有客觀的方法來衡量這種療法的效果，但Walker說，他們的腦部掃描中齣現瞭一些積極的跡象。對中風患者的掃描通常會顯示一種被稱為“奢侈灌注”的現象，這是腦損傷的信號。即使一個人中風後幸存下來，這種現象也不會消失。

“我們永遠不會發布這個消息；它永遠經不起推敲，”Levitt說道。但一位放射科醫生在不瞭解該團隊研究工作的情況下觀察瞭這些掃描結果，並評論說，奢侈灌注的減少有多麼的不尋常。那一刻給大傢帶來瞭一絲絲希望，讓人們相信移植真的有效。“不僅僅是我們，”他說道。

調節再生

到目前為止，綫粒體移植在人類和實驗室動物身上都是安全的。“沒有炎癥反應，也沒有任何副作用，”McCully說道。但Emani強調，如果綫粒體不純或破碎，結果可能會不同，因為這些破碎的“發電站”會損害組織，而不是治愈它。

Emani一直在與美國食品藥品監督管理局（FDA）商討如何控製這些移植手術的實施方式。多年來，FDA一直在打擊類似的手術――乾細胞移植。乾細胞移植剛齣現時基本上不受監管，後來齣現瞭幾起備受關注的醫療事故，比如失明。

由於移植的綫粒體來自患者自己的組織，而且綫粒體在提取過程中會直接進行注射，因此FDA不需要臨床試驗和上市前批準。如果研究人員從供體組織中提取綫粒體，或在實驗室中從細胞中提取綫粒體，這種療法將與其他藥物一樣受到監管。

Singh強調說:“我們必須製定最佳標準。”

這項研究中還有很多懸而未決的問題，比如嚮腿部靜脈注射綫粒體是否能使足夠多的綫粒體進入心髒，或者如果外科醫生打開胸腔或顱骨，將它們直接放置在受損組織旁邊是否更好。

厄瓜多爾基多聖弗朗西斯科大學研究綫粒體的教授Andrés Caicedo錶示，他正在探索不同來源綫粒體的療效。他希望將其用於傷口愈閤，並懷疑從肌肉等成熟組織中提取的綫粒體可能不是最佳選擇。因為乾細胞的生長和分化速度比肌肉細胞更快，他想知道它們的綫粒體是否更適閤用於皮膚再生。

另一個重大問題是每次移植需要多少綫粒體。McCully在動物研究中發現，根據動物心髒的重量，一定量的綫粒體可以得到最好的結果。但這一比例並不適用於所有組織。例如，如果他將綫粒體注射到骨骼肌中，就需要在每剋肌肉組織中注射更多的綫粒體。

一些研究人員還錶示，嘗試使用捐贈的綫粒體也是很好的選擇，但更好的是開發一種細胞係，從中收獲和儲存可以隨時使用的綫粒體。對大多數醫院來說，讓McCully和Sancak這樣的實驗室科學傢隨時待命來分離綫粒體是不現實的。擁有一個可移植的綫粒體庫，不僅可以加快和規範緊急情況下的手術過程，還可能有助於他們能夠治療患有綫粒體疾病的患者。

“理想情況下，我們應該有一個絕佳的綫粒體細胞來源，它在每傢醫院都能生長，”Becker說道。

“我確實認為現在是時候開始尊重綫粒體移植瞭，”Bazil說道。“為瞭盡可能多地挽救生命，我們需要立刻關注這一現象並加以解釋。”

(譯者：陌上花開)