撰文：清華大學 Dr.Hu專傢審核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授2022年2月 國傢癌癥中心發布瞭最新一期的全國癌癥統計數據 我國癌癥患者上韆萬，淺談NK細胞在癌癥治療中的臨床應用 - 趣味新聞網

撰文：清華大學 Dr.Hu

專傢審核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授

2022年2月，國傢癌癥中心發布瞭最新一期的全國癌癥統計數據，從全國682個癌癥監測點中遴選487個高質量監測點，覆蓋人口達3.8億，詳盡闡述瞭2016年中國癌癥疾病負擔情況。2022年中美兩國癌癥數據： 中國新發癌癥人數為美國2倍，死亡人數為5倍。

總體而言， 我國整體癌癥粗發病率仍持續上升，我國癌癥實際負擔沉重。

用自己的細胞來對付腫瘤，這已經在臨床上得到應用。 近年來，免疫細胞治療已經腫瘤臨床上的熱門領域，並且相關治療産品已經獲批上市。不過，利用免疫細胞來治療腫瘤是一個需要持續研究的課題，近日，學者在《International Journal of Molecular Sciences》發錶瞭綜述，進一步總結瞭癌癥免疫治療和自然殺傷細胞（NK細胞）這一領域的發展概況[1]，幫助人們瞭解這一種細胞在癌癥治療領域的潛力與應用。

1、NK細胞：殺滅腫瘤的“先鋒”

腫瘤屬於全身性疾病, 人體細胞免疫功能的破壞是腫瘤復發、擴散和轉移的重要原因，可以說隻要能夠阻止瞭腫瘤的復發和轉移，就解決瞭癌癥的根本問題。

目前治療腫瘤的手段主要有手術、放射療法和化學藥物治療。近幾年，隨著人類對基因技術的瞭解，分子靶嚮治療和生物治療的發展受到國內外的高度關注和重視。將生物治療結閤傳統治療在改善晚期腫瘤患者的生活質量、延長生存期方麵取得的顯著效果，讓很多晚期腫瘤患者看到瞭希望。

自然殺傷細胞(NK)免疫治療癌癥是目前腫瘤學領域的一個非常熱門的話題，引起瞭科學界和製藥行業的極大興趣。

自20世紀70年代關於NK細胞的第一篇文章以來，NK細胞一直被認為是癌癥免疫治療的理想選擇。

NK細胞的基本特性之一，是能夠“自然地”殺死腫瘤靶細胞以及病毒感染的細胞，而無需預先免疫或活化。

此外，它們還可以進行抗體依賴的細胞毒性(ADCC)作用。最後，NK細胞還大量産生細胞因子、趨化因子和生長因子。

2、如何獲取NK細胞？

自體來源的NK細胞：對患者進行白細胞分離，隨後分離外周血單個核細胞(PBMC)，隨後清除T和B淋巴細胞。然後用白細胞介素(IL)-2刺激富集的NK細胞部分，從而激活效應物的細胞毒性活性。

另一種相對容易擴增的細胞來源是NK細胞係，如NK-92，來自於大顆粒淋巴細胞(LGL)淋巴瘤患者。後者是目前用於人類免疫治療方案的NK細胞株，已被證明不始終顯示同樣高水平的細胞毒性活性。因此，一種抗CD38的CAR-NK治療可能是一個現成的對抗癌癥的好選擇。

科學研究發現， 不同年齡時段的NK細胞狀態差異很大 。相較於成人外周血NK細胞，圍産組織來源的NK細胞更原始，純淨度更高、乾擾素錶達能力更強，擁有更強的骨髓歸巢功能，同時免疫原性也更低[2]。

NK細胞在外周血單個核細胞中的比例僅占10-20%[3]，當疾病發生時，受睏於患者自身情況的影響，一些患者不適宜抽取自身外周血進行NK細胞體外擴增。因此，尋找新的NK細胞體外擴增來源成為瞭患者的醫療所需。

3、NK細胞治療腫瘤的方式

利用NK細胞的抗腫瘤特性主要有兩種可能：(１) 過接性轉移 ，即細胞在體外擴張和激活，然後重新注入患者體內，(２) 利用患者自身的NK細胞 ，通過使用檢查點抑製劑、單剋隆腫瘤特異性抗體或雙、三特異性殺傷劑來對抗其腫瘤。

在各種可能的方法中，一種似乎特彆有前途的方法是使用異基因細胞因子誘導的記憶樣NK細胞(CIML)。它們通過細胞因子IL-12、IL-15和IL-18在體外暴露12-16小時製備，這使它們具有更強的活性，並對持續數周至數月的刺激信號有更好的反應。

下一步，除瞭改善和擴大血液係統惡性腫瘤的療效外，還需要在實體腫瘤中測試這種治療方式。 在這一領域，晚期黑色素瘤是一個臨床需求高度未得到滿足的例子。NK細胞效應劑可以剋服黑色素瘤患者常見的NK細胞功能障礙。在小鼠異種移植模型中，CIML NK細胞似乎比常規NK細胞對移植性黑色素瘤瘤有更好的療效。

4、NK細胞治療癌癥的臨床與市場發展

近年來，已經有許多癌癥的治療研究采用瞭NK細胞。截至2020年6月，NK細胞治療的臨床研究761項，主要分布在東亞196項、美國213項、北美219項。涵蓋瞭急性髓係白血病、神經母細胞瘤、惡性膠質瘤、B細胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、膽管癌等。

來源：Nature Reviews Clinical Oncology

同時，NK細胞療法也開始成為資本市場競爭的新焦點。例如，全球製藥巨頭企業賽諾菲斥資3.08億歐元加入瞭NK細胞療法賽道[4]，收購瞭開發NK細胞療法的生物技術公司Kiadis。

20年前，NK細胞介導的免疫療法就被認為是晚期白血病患者的一種安全有效的治療方法。近年來， 以NK細胞為基礎的癌癥治療領域呈指數級增長，目前已成為免疫治療創新的主要領域。 未來，隨著在多個腫瘤領域的研究滲透，NK細胞有望給更多的患者帶來新選擇。

參考文獻

【1】Michel T, Ollert M, Zimmer J. A Hot Topic: Cancer Immunotherapy and Natural Killer Cells. Int J Mol Sci. 2022 Jan 12;23(2):797. doi: 10.3390/ijms23020797. PMID: 35054985; PMCID: PMC8776043.

[2] Cord Blood as a Source of Natural Killer Cells.

[3] ZAMAIL,PONTIC,MIRANDOLAP,etal．NK cells and cancer [J]．Immunol，2007，178(7)：4011-4016．

[4] Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. NEJM(2020).

https://medicalxpress.com/news/2020-02-cd19-car-nk-cell-therapy-response.html