放化療作為腫瘤患者標準治療方案一直沿用至今。可是《細胞》子刊：破解腫瘤對放療耐受之謎

發表日期 4/8/2022, 8:37:50 PM

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趣味新聞網記者特別報導 : 放化療作為腫瘤患者標準治療方案，一直沿用至今。可是，患者産生的耐藥極大地限製瞭治療的有效性。越來越多的研究發現，耐藥的發生不僅僅和腫瘤細胞本身的耐藥機製有關，而且跟腫瘤微環境的變化也有著韆絲萬縷的聯… .....

放化療作為腫瘤患者標準治療方案，一直沿用至今。可是，患者産生的耐藥極大地限製瞭治療的有效性。越來越多的研究發現， 耐藥的發生不僅僅和腫瘤細胞本身的耐藥機製有關，而且跟腫瘤微環境的變化也有著韆絲萬縷的聯係 。

有研究發現，中性粒細胞浸潤為腫瘤細胞的種植提供瞭轉移微環境，增加胰腺癌肝轉移風險[1]；腫瘤細胞錶達的促癌蛋白TRIB3能夠抑製CD8+T細胞浸潤等等[2]。腫瘤微環境中的另一個“佼佼者”是成縴維細胞，它的功能多種多樣，包括促進腫瘤發展[3]，介導CAR-T治療的耐受[4]等。

不過，目前 還不知道成縴維細胞是否參與瞭腫瘤對放化療的耐受 。

近日， 德國癌癥研究中心的Florian R. Greten教授團隊 在Cancer Cell雜誌發錶瞭一個重磅的研究[5]，闡述瞭 炎癥性腫瘤相關成縴維細胞（iCAF）與放化療耐受、癌癥復發和患者生存期縮短有關 。

具體來說， 放療後腫瘤細胞釋放的大量IL-1a不僅可以將腫瘤相關成縴維細胞（CAF）極化成為iCAF，還可以引起氧化DNA損傷介導的細胞衰老 。這些作用最終導緻瞭患者對於放化療的耐受抵抗，造成疾病的進展。

也正是根據這一發現，他們提齣 放化療聯閤IL-1受體阻斷劑的治療方案 。

論文首頁截圖

接下來我們就一起來看看這個研究是如何開展的。

首先，Greten團隊發現正常的直腸癌統一分子亞型分類（CMS）方法並不能夠成功預測無病生存時間（DFS）。

為瞭探索可能具有預測潛力的分子或者信號通路，他們用質譜對61個患者樣本中腫瘤細胞的蛋白質組進行瞭檢測。可是，對結果進行主成分分析（PCA）並不能夠區分預後好和預後差的患者，這也錶明 決定直腸癌患者預後的可能不是腫瘤細胞本身 。

為瞭找到決定直腸癌患者預後的關鍵因素，Greten團隊開展瞭多色熒光免疫組化實驗。結果發現，當比較預後好和預後差患者樣本的各類細胞群時，隻有間充質細胞在兩組之間存在差異。進一步的基因富集分析（GSEA）也發現， 預後差患者的腫瘤樣本中存在iCAF相關基因高度富集 。

多色熒光試驗顯示預後有差異的兩組患者腫瘤組織中間充質細胞比例存在不同

為瞭進一步驗證iCAF在其中的功能以及潛在的機製，Greten團隊建立瞭原位類器官腫瘤小鼠模型。

在原有的APTK（Apc、Trp53、Tgfbr2、K-rasG12D等基因的突變）腫瘤類器官模型上，他們增加瞭肉豆蔻酰化AKT，得到瞭APTKA腫瘤類器官模型。前期研究已經證明APTKA腫瘤模型具有間質相關基因的富集，更強的侵襲性以及更容易自發肝轉移的特點[6]。

Greten團隊發現， 接受放射治療後的APTKA腫瘤齣現瞭更多的肝轉移，且伴隨著DCN+成縴維細胞、F4/80+巨噬細胞以及Ly6G+中性粒細胞增多，以及CD8+T細胞減少 。

在APTKA原位類器官小鼠模型中，放療引起更大程度的肝轉移，且伴隨DCN+成縴維細胞增多

奇怪的是，如果在體外分彆對APTK和APTKA腫瘤類器官進行放射處理後再移植於小鼠皮下，則兩種類型的腫瘤生長都受到瞭抑製，提示 APTKA類器官對放射治療的耐受很大程度是由基質細胞介導的 。

為瞭進一步驗證APTK和APTKA類器官模型是否可以通過旁分泌來影響成縴維細胞，Greten團隊用培養APTK和APTKA的上清液分彆處理小腸原代成縴維細胞，24h後對成縴維細胞進行RNA測序，並結閤APTKA小鼠腫瘤中CAFs的單細胞測序結果，發現 APTKA腫瘤中IL-1依賴的細胞簇最為重要 。

之後，Greten團隊對通路分析進一步發現，相較於APTK來源的上清液， APTKA上清液處理能夠明顯激活NF-κB和p38信號通路 ，並且，用IKKβ和p38的抑製劑均可以抑製促炎相關基因的錶達。

IKKβ和p38的抑製劑均可以抑製APTKA上清激活的促炎因子的錶達

那這種變化與APTKA上清液中的哪種細胞因子有關呢？

為瞭找到這個關鍵細胞因子，Greten團隊又分彆對APTK和APTKA類器官進行RNA 測序，分析顯示一些細胞因子在兩種類器官之間的錶達存在較大的差異。

之後他們利用這些細胞因子對應的中和性抗體去中和這些細胞因子，並檢測瞭APTKA上清液處理成縴維細胞後的促炎相關基因的錶達情況。結果發現， 隻有在中和瞭IL-1a的情況下，ATPKA上清液激活成縴維細胞錶達的促炎相關基因纔會受到抑製。進一步說明瞭iCAF的分化是通過IL-1a來介導的 。

至此，Greten團隊發現瞭IL-1a是腫瘤細胞與成縴維細胞傳遞信息的重要信號。那是不是意味著阻斷這個通路能夠降低對治療的耐受呢？

為瞭驗證這一想法，他們用IL-1受體的阻斷劑anakinra處理小鼠，十天後再進行放射治療， 發現anakinra能夠明顯降低腫瘤負荷和侵襲能力 。

小鼠體內實驗也證明anakinra能夠抑製腫瘤的侵襲性

之後，Greten團隊進一步分析瞭CAFs是如何介導放射治療的耐藥發生的。他們發現，在 放射處理後，APTKA上清誘導極化的成縴維細胞産生瞭p53依賴的衰老現象，並伴隨著細胞周期蛋白錶達的變化 。

那麼上述在小鼠模型中觀察到現象，是否能夠用來預測直腸癌患者對治療的反應情況呢？

Greten團隊收集患者治療前的血清樣本，發現IL-1a濃度低於可檢測範圍，且IL-1β以及大部分的細胞因子均不能夠預測患者的預後情況。但有意思的是，血清中IL-1ra的濃度在預後差的患者中顯著下降。因為IL-1ra是IL-1信號通路的拮抗分子，所以，該現象也錶明 預後差的患者中存在IL-1信號的激活 。

預後差患者的血清IL-1ra濃度低於預後好的患者

這個研究錶明瞭IL-1ra與導緻患者預後差的成縴維細胞有著直接的聯係，並進一步為CAFs在治療敏感性中的重要意義提供瞭證據，也為未來在腫瘤患者的化療方案上提供瞭重要的理論基礎。

iCAF引起直腸癌患者放化療耐受的示意圖

參考文獻：

1.Bellomo, G. et al. Chemotherapy-induced infiltration of neutrophils promotes pancreatic cancer metastasis via Gas6/AXL signalling axis. Gut gutjnl-2021-325272 (2022) doi:10.1136/GUTJNL-2021-325272.

2.Shang, S. et al. TRIB3 reduces CD8+ T cell infiltration and induces immune evasion by repressing the STAT1-CXCL10 axis in colorectal cancer. Science translational medicine 14, eabf0992 (2022).

3.Murray, E. R. et al. Disruption of pancreatic stellate cell myofibroblast phenotype promotes pancreatic tumor invasion. Cell reports 38, 110227 (2022).

4.Sakemura, R. et al. Targeting Cancer-Associated Fibroblasts in the Bone Marrow Prevents Resistance to CART-Cell Therapy in Multiple Myeloma. Blood (2022) doi:10.1182/BLOOD.2021012811.

5.Nicolas, A. M. et al. Inflammatory fibroblasts mediate resistance to neoadjuvant therapy in rectal cancer. Cancer Cell 40, 168-184.e13 (2022).

6.Varga, J., Nicolas, A., Petrocelli, V., … M. P.-J. of E. & 2020, undefined. AKT-dependent NOTCH3 activation drives tumor progression in a model of mesenchymal colorectal cancer. rupress.org.

責任編輯丨BioTalker

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有學者提齣過這樣的理論：“人的身體是受心靈支配的，心態好是最好的養生方法。”你有沒有發現，有時候自己的病怎麼治療都不見好轉，甚至還會莫名其妙的加重。就拿腰椎間盤突齣癥、腰椎管狹窄癥、坐骨神經痛、腰肌勞損等腰痛、腿痛來說，很多患者在用藥後仍舊感到持續疼痛，還有患者終年疼痛。那這是怎麼迴事呢？如果排除治療方法對腰腿痛的效果不理想，以及天氣等原因，就要從自己的心理狀態上找找原因。人體很容易受到心境和感情的影響。在美國，30年前就開始研究“歡笑”對疼痛的影響。研究發現，“開心”“有趣”等正麵.......

病因復雜，誘因又多，無法根治？要想緩解牛皮癬，你可以進行4招

生活中，咱們或多或少都聽說過牛皮癬。這種疾病總是在不經意間無緣無故發作，而且很多因素都能誘發，比如生活壓力、昆蟲叮咬是乾冷空氣等都是誘發因素之一。牛皮癬，並非“癬” 牛皮癬本質上並非真正意義上的“癬”，不是皮膚癬菌所感染導緻的真菌性疾病，這種皮膚病在醫學上稱之為“銀屑病”。通常而言，患者受纍區域的皮膚就像“牛皮”一樣齣現增厚的斑塊，這些斑塊又像“癬菌”感染一樣齣現大量的脫屑。牛皮癬，多數都是遺傳有關與其他皮膚病不同，牛皮癬是一種病因復雜、與遺傳相關的免疫介導性的疾病，臨床.......

這個病發病慢、且沒有明顯癥狀，但後果嚴重，傢長要多警惕

關於結核病，在電視劇中最常用的套路是演員用手帕一捂嘴，然後咳齣一攤血，接著說自己這是得瞭不治之癥。在古代，結核病確實是沒法治好的，不過隨著現代醫學的發展，在大多數人的腦海裏，結核病已經是快要銷聲匿跡的疾病。而事實上，它從來沒有離開過我們的生活。至今，結核病仍然是中國所有傳染病中，緻死人數第二多的疾病。結核病是一種由感染結核杆菌引起的慢性傳染病，除瞭頭發和指甲外，可以侵害幾乎所有的器官，以肺部最為常見！而齣生至14歲的結核病患者則被稱為兒童結核病患者！我國每年報告結核病患者接近80萬.......

鼻炎患者能否做新冠抗原測試？耳鼻喉專傢給齣建議

文/羊城晚報全媒體記者林清清通訊員鬍穎儀孫冰倩圖/視覺中國 15-20分鍾齣結果的新冠病毒抗原檢測，簡便快捷，但需市民自行通過鼻腔采樣。鼻炎患者能否進行抗原檢測？春季過敏性鼻炎高發，今年春天有何新特點？4月9日是“全國愛鼻日”，記者采訪耳鼻喉專傢，對不同人群給齣建議。今春過敏性鼻炎門診量約降三成每年4月，春暖花開，也是鼻炎高發時期。“過敏性鼻炎門診量比起疫情前，大約下降瞭三成。”廣州市紅十字會醫院副院長、暨南大學耳鼻咽喉頭頸外科研究所所長於鋒教授錶示，“春天花粉濃度高，廣州也會齣.......

世界這麼大，我想去看看——子宮內膜“齣走”記

這是達醫曉護的第3731篇文章很多育齡期女性會有痛經的煩惱，青春期大多為原發性痛經，是沒有器質性病變的月經期下腹痛，隨著年齡的增長我們不能忽視另一種常見原因卻是子宮內膜的任性“齣走”。這時的子宮內膜，任性猶如青春期叛逆少年，說走就走，衝齣狹小的子宮來到寬敞的盆腔呼吸新鮮空氣，順便再去拜訪一下鄰居---卵巢、輸卵管、膀胱等，更有甚者會完全放飛自我，長途跋涉想去欣賞一下胸腔、顱腔內的獨特風光，雖然所到之處並不怎麼受歡迎，但是這個“不速之客”除瞭短暫的逗留，還喜歡長期定居，每個月還會定時鬧騰一.......

上海方艙醫院內，中藥受歡迎

健康時報呼夢瑤 “一位無癥狀感染者目前沒有特彆的西醫治療，但是他非常相信中醫藥，不給中藥以後他的情緒很大。剛纔，我作為醫院中醫藥專傢組的組長去看完瞭這位患者。”4月7日，上海新國際博覽中心方艙醫院中醫專傢組組長、上海中醫藥大學附屬龍華醫院醫療領隊、原雷神山醫院感染三科五病區主任，上海中醫藥大學急危重癥研究所所長、附屬龍華醫院急診科主任方邦江介紹說。方邦江所在的新國際博覽中心方艙醫院是目前上海最大的集中隔離點，位於上海浦東新區，最多可同時為近1.5萬名新冠病毒感染者提供服務。在這裏，中醫藥備.......

能拯救PD-1的，除瞭價格戰還有CTLA-4靶點

圖片來源@視覺中國文 | 氨基財經 PD-1賽道越來越熱鬧。3月24日，復宏漢霖的PD-1單抗斯魯利單抗獲批上市，中國醫藥市場迎來瞭第7款國産PD-1單抗。如今PD-1單抗已經成為全球最成熟的産品，相關統計顯示，全球PD-1靶點藥物臨床試驗總數量已超過3400餘項，其中中國（CDE注冊）為675項，約占全球總數的20%，幾乎涵蓋所有的癌癥適應癥。斯魯利單抗上市後，國內PD-1市場的競爭將更加內捲，再加上海外産品的衝擊，PD-1市場留給剩餘創新玩傢的時間已經不多瞭。受益於PD-1的火.......

智齒與正畸的二三事

這是達醫曉護的第3730篇文章患者：“醫生，我剛剛想去頜麵外科拔智齒，外科醫生聽到我之後想要做矯正，所以先讓我來正畸科看一下，確定智齒是否需要正畸前拔除。”正畸醫生：“你很幸運，遇到瞭一個非常認真負責的外科醫生。我們來具體分析一下您的情況。”這是常常發生在正畸門診的一段對話。大傢肯定會疑惑為什麼智齒拔除前需要先來看正畸吧。這期小編就和大傢談談智齒與正畸的二三事。 1.智齒也能是正畸的“堅實後備軍” 如果缺失瞭磨牙，韆萬彆著急去拔除智齒。因為有些情況下，可以輔助正畸，將智齒前移來替代缺失的.......

糖尿病患者經常感到乏力疲勞，或是這4個因素造成的，需瞭解

想必大傢都曾有過這樣的體驗：有時是在一次劇烈體力勞動或運動之後，有時是在熬夜晚睡之後、有時是在過度用腦之後，總是倍感身體疲勞和乏力，對任何事情都提不起興趣，隻有在經過長時間休息、睡眠之後，疲勞感纔會徹底消失、精力逐漸恢復。沒錯，對健康者來說，睡眠就是最好的休息。但是，對糖尿病患者來說，這種情況卻恰恰相反。即便是患者沒有進行任何體力或腦力勞動，仍然可能會齣現進行性的疲憊和乏力，且就算是經過瞭長時間的休息和調整之後，這種乏力感也並沒有徹底消失。那麼問題來瞭：糖尿病患者乏力疲勞，到底是.......

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