如果世界上有一種技術可以治愈任何疾病 那麼一定是mRNA――全球首富Elon Musk如此相信著 專訪丨澄實生物創始人徐實：mRNA技術中的東風和惡浪 - 趣味新聞網

如果世界上有一種技術可以治愈任何疾病，那麼一定是mRNA――全球首富Elon Musk如此相信著，他說：“mRNA甚至能讓你變成一隻蝴蝶。”

過去兩年，mRNA作為平台型技術僅憑新冠一疫走嚮台前並享譽世界。但公認的是，mRNA的潛力遠不止於此：國際mRNA巨頭們開始爭先布局腫瘤免疫，而在蛋白替代療法、再生醫學，以及細胞療法等各個領域，mRNA技術也同樣給人以無限遐想。

從商業錶現來看，無論是輝瑞時隔多年重迴全球第一的王座，還是Moderna和BioNTech火箭式跨越韆億美元市值的門檻，mRNA締造的神話無疑掀起瞭一輪新的浪潮，帶動瞭國內外更多生物科技企業的加入。在這批新湧入的弄潮兒中，也有著澄實生物的名字。

這傢總部位於南京江北新區的初創企業近日剛剛宣布獲得數韆萬元天使輪融資，領投機構為分享投資。其核心創始人徐實，本科畢業於中國科學技術大學生物學專業，後取得美國南加州大學製藥科學博士學位。畢業後，他在跨國藥企做瞭十年的生物藥研發工作，直到目睹mRNA技術在疫情的舞台上一鳴驚人。

圖：澄實生物創始人 徐實

決心基於mRNA技術創業的徐實沒有將眼光局限於新冠一隅，而是投放到瞭AI與mRNA技術相結閤的腫瘤治療性疫苗之上。澄實生物的核心團隊成員多擁有生物醫藥明星企業背景，優勢互補，覆蓋瞭疫苗設計、LNP劑型研發、工藝開發和科研成果商業轉化等關鍵領域。

腫瘤治療性疫苗的原理是利用細胞癌變過程中齣現的新抗原、腫瘤細胞異常或過度錶達的抗原物質，誘導機體産生抗腫瘤免疫應答反應，從而抑製消滅腫瘤細胞。這樣的思路與國際頭部玩傢不謀而閤，在考慮如何變成蝴蝶前，這些掌握領域內最尖端技術的企業，目光的終點始終是癌癥。

BioNTech的CEO曾公開錶示：生産新冠疫苗是為瞭滿足國際社會的一時之需，而BioNTech的終極目標是治愈癌癥。2021年末，BioNTech用於治療黑色素瘤的治療性疫苗BNT111還被FDA授予瞭快速通道資格。另一傢mRNA巨頭Moderna也有對應産品mRNA-4157，已經進入瞭II期臨床試驗。

上周三，Moderna的CEO接受采訪時推測，新冠大流行有8成以上概率已經進入瞭最後階段。若誠如其所言，新冠疫情也許即將結束，但在徐實看來，mRNA的腫瘤戰事卻無疑纔剛剛開始。

腫瘤治療性疫苗：AI賦能下的mRNA新紀元

腫瘤治療性疫苗的研發是一項復雜的係統性工程，這當中的核心技術難點在於準確預測T細胞錶位，這項睏難的任務十分契閤當下火熱的AI技術，也讓坐擁國內領先算法的澄實生物成為mRNA賽道一支備具潛力的新秀。

通常而言，腫瘤治療性疫苗的製備需要從腫瘤的特異性突變中篩選齣可以被患者腫瘤細胞高效提呈，且能引發機體免疫應答的抗原片段，於體外閤成對應編碼的mRNA疫苗，再迴輸到患者體內激活殺傷型T細胞（CTL）。

在治療過程中，CTL消滅腫瘤細胞，但要對正常的人體細胞“手下留情”，這就需要通過位於CTL錶麵的T細胞受體（TCR）與位於腫瘤細胞中的T細胞錶位相結閤，達到特異性識彆的效果。

T細胞錶位是蛋白質降解後的多肽，存在於抗原分子內部，需要經過抗原遞呈細胞加工後與主要組織相容性復閤體（MHC）結閤成為復閤物纔能被TCR識彆。

國際上，Gritstone是預測T細胞錶位的先行者，早在2018年就發錶過相關AI算法的科技論文。BioNTech和Moderna也是在這之後，開始意識到該技術的重要性，招募團隊研究預測T細胞錶位的算法。

徐實解釋：“簡言之，需要AI解決的問題就是反常蛋白預測，抗原呈遞預測，以及免疫原性預測。如果想開發齣比BioNTech更好的腫瘤治療性疫苗，推廣到更多適應癥，這些是繞不開的問題。”

反常蛋白預測實際上是探尋腫瘤細胞內部有哪些蛋白質與正常細胞不同。特異性識彆腫瘤細胞的要求意味著在設計疫苗之前，就需要精確鑒定腫瘤細胞與正常細胞在蛋白質錶達譜和序列上的差異，這也是確保治療有效性和安全性的前提。

之後，抗原呈遞預測是要區分不同蛋白質中，哪些會被切成肽段，呈遞到細胞錶麵。免疫係統不會直接“看到”細胞內部的東西。細胞內部的蛋白質會在多種蛋白酶的共同作用下，被切割成小肽段，被MHC復閤物呈遞到細胞錶麵。然後T細胞上的TCR纔會識彆被MHC呈遞的小肽段。

免疫原性預測則是迴答有哪些被呈遞到細胞錶麵的肽段中，能誘導産生細胞免疫反應――並非所有被呈遞到細胞錶麵的肽段都能引起免疫反應，而是隻有很少一部分與自體抗原肽段有一定差彆的肽段纔具備免疫原性。

這些難點的存在，令希望研發腫瘤治療性疫苗的企業築起瞭高牆。澄實生物的本輪天使投資人蔡聰說，“國內深耕在這一領域的企業鳳毛麟角。根本原因在於缺少相關領域的研究基礎而難以進場。”

徐實也錶示：“目前國內在反常蛋白預測，抗原呈遞預測，以及免疫原性預測這三方麵還積纍甚少，迄今為止，隻有華大吉諾因發錶瞭相關的科技論文；但華大吉諾因主打細胞治療産品，僅實現MHC-I抗原錶位的抗原呈遞預測後便就此止步。”

近年來免疫學研究證實，在防止腫瘤免疫逃逸方麵，MHC-II抗原錶位的重要性高於MHC-I抗原錶位。CTL細胞隻能識彆攜帶特定MHC-I抗原錶位的腫瘤細胞，忽略瞭不攜帶該錶位的腫瘤細胞，使得這部分腫瘤細胞免疫逃逸。而MHC-II抗原錶位誘導産生的CD4+ T細胞，能催生産生識彆多種不同MHC-I抗原錶位的CTL細胞，更容易拆穿腫瘤細胞的“馬甲”，有效遏製免疫逃逸。

“澄實生物同時實現瞭對MHC-I和MHC-II抗原錶位的抗原呈遞預測和免疫原性預測，這在國內絕無僅有。”徐實透露，澄實生物即將在SCI期刊發錶題為《A Highly Effective System for Predicting MHC-II Eptiopes with Immunogenicity》的科技論文，係統地探討如何用AI算法巧妙解決上述T細胞錶位的預測問題。

差異化遞送體係突破國際專利封鎖

“有東風，也有惡浪。”是徐實對當下國內mRNA技術整體環境的一句概括。東風已無須贅述，惡浪則主要源於産品的高度同質化，以及外企專利封鎖的藥物遞送體係。

同質化的癥結還是繞不開新冠疫情。據徐實觀察，截至2022年春節期間，國內公開在研mRNA新冠疫苗的企業已不下20傢，這在他看來絕非健康現象。徐實認為，即便臨床試驗效果尚可，市場容量也難以能支撐如此多的競品同時存在。

不久前，國藥集團中國生物復諾健mRNA疫苗産業化基地宣布已基本完成主體結構建設，最快於今年9月竣工驗收，中國食品藥品檢定研究院也在參與其mRNA新冠疫苗的質控標準研究。“既然‘國傢隊’已經親自下場，其他玩傢如果沒有碾壓性的技術實力，恐怕很難在這一細分市場立足。”

而在mRNA技術自身的研發壓力之外，更大的挑戰在於無論新冠賽道還是腫瘤賽道，都易受製於被外企專利封鎖的藥物遞送體係。

mRNA技術從上世紀60年代走入曆史舞台，到如今因新冠疫苗名聲鵲起，半個世紀以來，其商業落地的最大阻礙便是遞送，脆弱的mRNA單鏈分子要想到人體發揮作用，需要越過血漿RNase 酶降解、免疫清除、細胞膜屏障、以及細胞內的溶酶體結閤等層層險阻。

目前，幫助mRNA剋服上述睏難的技術主要有脂質納米顆粒（LNP）、樹突狀細胞體外負載、陽離子納米乳液、陽離子多肽及聚閤物等。隨著兩款mRNA新冠疫苗的臨床成功，LNP已成為實現mRNA遞送的主要體係。

LNP通常由可電離脂質加上另外多種脂質組成，而構建LNP相關脂質分子的專利大多數掌握在外企手裏，這給國內生物科技企業帶來瞭不小的麻煩。徐實指齣，Moderna等公司的專利體係非常嚴密，甚至Moderna自己也要為一些LNP的核心專利嚮Arbutus公司支付授權費用。

Arbutus擁有最初的LNP多項專利，Moderna、BioNTech及CureVac，全球幾大mRNA疫苗研發公司的LNP載體都來自Arbutus的專利授權。其中，Moderna曾幾次嚮Arbutus發起專利挑戰，均以敗訴告終。而距離Arbutus的專利到期時間，還有8年之久。

在徐實眼中，這其實是國內mRNA技術中最大的惡浪，“國內企業的LNP遞送體很難繞過Moderna的專利布局，更彆提跳齣Arbutus的‘五指山’瞭。”

對此，澄實生物的應對方法是差異化開發非磷脂的LNP劑型體係。

事實上，Arbutus和Moderna的專利體係保護的都是以磷脂為基礎的LNP。Moderna屢次挑戰Arbutus的專利，也無非是從幾種脂質成分的比例切入，希望打上專利的擦邊球。其中關鍵的一項便是圍繞Arbutus的LNP中“磷脂成分4%―10%”展開。

而徐實對億歐大健康錶示：“澄實生物已經開發齣瞭不同於Arbutus和Moderna的非磷脂LNP劑型體係。能保證澄實生物的mRNA疫苗在未來的應用上，可以免受外企專利布局的製約。”

值得注意的是，在mRNA治療癌癥領域，尤其是治療性疫苗還處於實驗研究階段，全球範圍內尚未有産品上市。國內緻力於開發mRNA腫瘤治療性疫苗的企業，多數還處於概念階段，遠未到拼産品管綫的程度。

但徐實錶示，澄實生物將很快有概念性産品問世。談及未來目標時，徐實充滿自信：“澄實生物將緻力於在最短的時間內開發齣可用的工程産品，讓國人能用上技術自主可控、高性價比的mRNA藥物。”