套細胞淋巴瘤（MCL）通常被認為是一種侵襲性淋巴瘤 但有極少部分患者錶現齣惰性的臨床病程 伊布替尼聯閤利妥昔單抗有望成為惰性MCL有效的一綫治療選擇 - 趣味新聞網

套細胞淋巴瘤（MCL）通常被認為是一種侵襲性淋巴瘤，但有極少部分患者錶現齣惰性的臨床病程，即使不進行強化治療，也有較長的生存期。近二十年來，多項研究顯示存在一種白血病而非淋巴結的MCL（nnMCL）亞型，臨床錶現主要為脾腫大和白血病錶現，而淋巴結無明顯腫大，常為惰性病程。這些患者通常具有特殊的生物學特徵。從臨床角度來看，無癥狀的惰性MCL患者可以選擇觀察和等待，直至疾病進展再啓動治療。然而，如何定義這些惰性MCL患者以及如何管理這些患者尚未達成共識。

隨著靶嚮藥物的引入，MCL的治療在過去幾年得到迅速發展。目前正在復發或難治MCL（R/R MCL）和初診MCL患者中探索靶嚮藥物與免疫化療或其他無化療的靶嚮藥物的聯閤治療方案。基於此，研究者們開展瞭IMCL-2015研究，旨在通過微小殘留病（MRD）驅動的方法限製MCL治療的持續時間，以評價伊布替尼聯閤利妥昔單抗（IR）作為惰性MCL患者前期治療的可行性。

研究方法

研究者們在未經治療的惰性MCL患者中開展瞭一項開放性、多中心、單臂、II期臨床研究。在12傢研究中心篩選閤格的患者，關鍵入組標準為：年齡≥18歲；根據WHO診斷確診為MCL，排除胚樣變體和/或Ki-67＞30%；既往未接受過抗MCL治療；無明顯癥狀，且ECOG評分為0或1。患者在第一個周期的第1、8、15和22天接受利妥昔單抗375mg/m2靜脈給藥，28天為1個周期，共2個周期。伊布替尼以固定連續劑量560mg每日一次口服給藥，如果持續檢測不到MRD（uMRD），則在治療2年後停藥，直至疾病進展或齣現無法耐受的毒性。

主要研究終點是在意嚮治療人群中完成標準治療12個月患者的完全緩解（CR）率。次要研究終點包括IR聯閤治療的安全性和耐受性、總緩解（ORR）和uMRD率、無進展生存期（PFS）、緩解持續時間（DOR）和總生存期（OS）。

研究結果

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患者特徵

該研究在2016年6月7日至2019年12月10日在12傢醫療中心入組瞭50例未經治療的惰性MCL患者，患者接受IR聯閤治療。患者基綫特徵總結見錶1，從診斷至治療的中位時間為7.9個月。49例可提供詳細資料患者的組織學、遺傳學和分子學數據詳見錶2。在有白血病臨床錶現、伴或不伴脾腫大或小淋巴結的患者中，68%具有nnMCL特徵。患者的研究流程詳見圖1。數據截止日期為2021年5月28日，研究第一階段於2017年4月完成15例患者的招募，當6例患者達到CR且未齣現提前停藥時，繼續招募完成最初計劃的50例患者。43例患者接受瞭8次預期劑量的利妥昔單抗治療，7例患者僅接受瞭4-7次劑量的利妥昔單抗治療。6例患者進行瞭伊布替尼劑量降低，4例患者提前停藥；在1年時，仍有46例患者正在接受伊布替尼治療。

錶1：IMCL-2015研究患者的基綫情況

錶2：IMCL-2015研究中49例資料可用的MCL患者的組織學、遺傳學和分子學特徵

圖1：IMCL-2015研究流程圖

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患者療效

納入該研究的患者接受12個周期治療後，46例患者療效可評價，其餘4例患者在1.6至5.5個月的持續治療期間提前停藥。整體而言，所有患者的ORR為84%（95%CI，74-94%），CR率為80%（95%CI，69-91%）。根據分子亞型和TP53突變狀態對患者進行亞組分析的緩解率情況詳見錶3。46例可評價療效的患者完成標準治療12個月後，PB中uMRD率為87%（95%CI，77-97%），BM中uMRD率為65%（95%CI，51-78%）。

錶3：根據患者分子亞型（nnMCL或cMCL）和TP53突變狀態， 完成標準治療12個月後的緩解情況

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患者預後

在末次隨訪時4例患者在疾病進展之前，PB中持續或再次齣現可檢測的MRD。存活患者中位隨訪36個月後，預估的36個月時PFS率為93%（95%CI，86-100%；圖2A）。僅MIPI和TP53突變狀態是影響患者PFS的因素，而不同分子亞型（nnMCL vs cMCL）、基因組復雜性（圖2B-2E）或完成標準治療12個月時的MRD狀態對患者的PFS無影響。患者36個月時的無事件生存（EFS）率為76%（95%CI，64-89%；圖2A）。患者36個月時的OS率為92%（95%CI，84-100%；圖2A）。MIPI和TP53突變狀態也是影響患者OS的因素。本研究共納入6例伴TP53突變的患者，5例患者治療後達到CR，其中4例患者達到uMRD，2例患者按照方案停用伊布替尼。除1例患者外，所有患者最終均MRD均轉化為可檢測；在3例患者中觀察到臨床疾病進展。伴與不伴TP53突變患者的中位PFS分彆為38.5個月（95%CI，37-39%）vs未達到（P=0.0001；圖2C）。TP53突變患者的中位OS顯著低於TP53野生型患者（P=0.0002）。

圖2：IMCL-2015研究中的生存期

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患者安全性

該研究中患者最常見的治療相關不良事件（TRAE）為腹瀉（38%）、中性粒細胞減少癥（36%）、疲乏（32%）、上呼吸道感染（24%）、惡心（22%）和動脈高血壓（20%）（詳見錶4）。≥3-4級AE主要為血液學毒性（22%）。

錶4：IMCL-2015研究患者治療相關AE情況

研究結論

該研究錶明，在惰性MCL中，采用MRD監測驅動限製治療時間後，前期IR聯閤治療在CR和uMRD方麵具優異的療效。

參考文獻：

Eva Giné, Fátima de la Cruz, Ana Jiménez Ubieto, et al. Ibrutinib in Combination With Rituximab for Indolent Clinical Forms of Mantle Cell Lymphoma（IMCL-2015）: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial. J Clin Oncol. 2022 Jan 14;JCO2102321.

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