新智元報道編輯：桃子 拉燕時光【新智元導讀】AlphaFold 2的問世可謂是生物學界海嘯級地震 讓蛋白質結構預測走上另一個新階段。同時 AlphaFold2立功！清華團隊用深度學習增強新冠抗體，創AI裏程碑 - 趣味新聞網

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編輯：桃子 拉燕 時光

【新智元導讀】 AlphaFold 2的問世可謂是生物學界海嘯級地震，讓蛋白質結構預測走上另一個新階段。同時，AlphaFold的開創性方法也對其他研究産生深遠的影響。這不，清華和MIT研究團隊在最新研究中就用上瞭它。

2020年末，DeepMind開發的第二代深度學習神經網絡AlphaFold 2的問世震驚瞭結構生物學界。

AlphaFold解決瞭睏擾科學傢幾十年的蛋白質摺疊問題。

最近的研究錶明，AlphaFold開創的方法正在嚮更廣泛的生物學界蔓延。

在《美國國傢科學院院刊》上發錶的一篇論文Deep learning guided optimization of human antibody against SARS-CoV-2 variants with broad neutralization。

論文中，科學傢描述瞭修改一種已知的COVID-19抗體的方式，以提高其對多種疾病變體的療效。

科學傢們寫道，「我們可以使抗體寬度以及sars-cov-2變體 (包括 Delta) 的效力提高10到600倍」。他們甚至發現瞭該方法可以對抗奧密剋戎（Omicron）變體跡象的希冀。

深度學習增強新冠抗體

這項研究是由清華大學、伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校和麻省理工學院的研究人員共同完成， 他們利用深度學習進行研究有兩個重要的原因。

一個是擴大所謂的搜索空間，即修改抗體的一組潛在解決方案。現有的方法，例如隨機突變，雖然很有價值，但費時費力。

使用深度學習是一種自動化的方法，從而加快工作速度。

其次，像隨機突變這樣的方法可以在帶來好處的同時帶走抗體好的那一部分，結果可能不是最理想的。

通過使用深度學習的方法，作者希望擴展功效的同時保留已經取得的成果。

圖嵌入注意程序，用於查找對預測結閤親和力具有重要意義的殘基對

他們的方法采用瞭AlphaFold2的基本技術: 一個圖形網絡，以及一種稱為注意力機製的變量處理方法

圖形網絡是指一些事物的集閤可以根據它們之間的關係進行評估，比如社交網絡中的人。

AlphaFold 2利用蛋白質的信息構建瞭一個不同氨基酸之間距離的圖錶。然後通過注意力機製操縱這些圖，計算每個氨基酸與另一個氨基酸的關係。

Shan和他的同事采取瞭同樣的方法，他們把這種方法應用到病毒的氨基酸、抗原以及抗體的氨基酸上。

他們將所謂的野生型與兩者的突變形式進行比較，以確定抗體與抗原的結閤如何隨著野生型和突變型之間的氨基酸對的變化而變化。

為瞭訓練一個深度神經網絡實現這一點，他們設置瞭一個目標。在機器學習領域被稱作目標函數，該函數正是神經網絡要復製的目標。

在這一例中，目標函數是自由能量的變化，即蛋白質中的能量從野生型變到突變型，由希臘字母delta-delta、G和ΔΔG。

給定一個目標自由能，神經網絡可以可靠地預測哪一組氨基酸配對的變化和目標自由能的變化最相符。

Shan和他的同事錶示，為瞭評估變異對蛋白質復閤體的效果，我們首先通過重新包裝突變周圍的側鏈，預測瞭蛋白質復閤體的結構，之後解碼瞭野生型和突變型復閤體，並利用該網絡來獲得野生型和突變型復閤體的嵌入。

之後，通過額外的神經網絡層和兩部分嵌入的比較來預測突變的影響（用ΔΔG衡量）。

雖然Shan和他的團隊提到瞭AlphaFold2，他們也使用瞭AlphaFold2所使用的方法，但他們沒用DeepMind的代碼。

麻省理工學院的Bonnie Berger是該研究的聯閤作者，他錶示，「關於ΔΔG預測器的研究完全是從零開始的。」

因為ΔΔG預測器和AlphaFold2都是開源的，每個人都可以親自去體驗，去看看二者的比較。ΔΔG預測器的代碼在GitHub，AlphaFold2的代碼在它自己的網站。

在訓練神經網絡預測重要的抗體和抗原之後，作者們從新型冠狀病毒的α、β和γ版本中找到抗體已經成功的證據，並據此開始進行反嚮工作。

他們使用這些數據來預測哪些突變的抗體能夠延長療效。

作者錶示，我們的辦法生成瞭一個用電腦模擬的抗體CDR的突變庫，通過訓練幾何中立網絡進行排序。這樣不僅能提高抗體和Delta RBD的結閤，還能維持抗體和其它所關注變體的RBD的結閤。

CDR，全稱為互補性決定區，是和抗原結閤的一部分或是抗體。RBD，全稱為受體結閤區，是病毒上的重要靶點。

研究人員得到瞭雙重、三重，甚至四重的變異抗體。他們在實驗室裏用閤成的病毒來測試這些抗體。他們發現，隨著突變的閤成，降低抗原濃度的效果越來越強。

他們得齣結論，認為存在一種物質能更好的讓突變抗體和病毒相結閤。

他們寫道，「有三到四次突變的抗體HX001-020、HX001-033和HX001-034也比有兩次突變的HX001-034要強。親閤力的提高可能會讓這些抗體的中和活性在遇到非典或新冠的野生病毒或變體病毒時增加。」

有一個引人深思的發現是，一個突變的抗體能夠避免病毒的突變，其目的是提高效率。在一份結構分析中，他們發現原始抗體的一部分和抗原的一個特定部分擦肩而過，二者相互排斥。

這是因為抗體的粒子R103和抗原的粒子R436都有非常長的側鏈，並且都攜帶正電子，這兩種粒子之間的親和性會産生一種強大的推力，這股力量會削弱抗體和抗原之間的結閤度。

科學傢們替換普通的抗體粒子之後，就觀察不到R346和Delta RBD的直接作用瞭。該因素也許能解釋針對Delta變體的中和效果為什麼能夠大大改善。

作者們在研究的抗體正好是由Shan和他的同事們去年引入的。這一事實讓整個研究變得更加有趣。

名叫P36-5D2的抗體是從一名患過新冠病毒的康復患者的血清中提取齣來的。Shan和他的團隊通過動物模型研究，發現這種抗體是一種適用麵廣、有效、具有保護性的抗體。

因此，這項新研究標誌著人工智能領域的一個裏程碑。即藉助電腦，把傳統的生物産品進行改進，從而擴展傳統的生物安全實驗室治療傳染性疾病的辦法。

AlphaFold足以改變人類？

2021年年底，人工智能預測蛋白質結構AlphaFold被評Science評為2021十大科學突破之首。

人工智能正在催生新的科研範式，AI for Science已經成為許多科學傢的共識。

長期以來，蛋白質都是生命科學工作者研究的重點。

因為蛋白質是生命活動的主要承擔者，甚至毫不誇張的說，沒有蛋白質就沒有生命。

而其中，蛋白質的結構更是眾多生命科學工作者研究的熱點，畢竟其主要功能是由結構決定的。

2020年，AlphaFold2的問世成為生物學界海嘯級的地震。

緊接著DeepMind開源瞭AlphaFold2，並能夠預測齣98.5%的蛋白質結構，讓學術圈再次沸騰。

不僅如此，研究人員還將其做成瞭數據集，將其免費開放。

對蛋白質進行係統深入的研究，能讓人類從更深層次詮釋生命體的構成和運作變化規律，進而全麵揭示生命運行、發展的機製，激發生物科學、藥物研發、閤成生物學方麵的發展。

另一方麵，將人工智能方法應用到蛋白質預測，可以讓科研人員從中得到許多藉鑒，站在神經網絡與深度學習的技術巨人的肩膀上，推動生物界的發展與研究。

「AI+生物」團隊強強聯閤

可以說，清華這個「AI+生物」的打造，是當前新冠中和抗體研究打造的最佳團隊。

它充分利用瞭清華大學的校內科研資源優勢，聯閤清華大學醫學院與清華大學智能産業研究院（AIR），進行強強聯閤，「AI+生物」集中攻關。

張林琦教授，來自清華大學醫學院，是該研究的領銜人物之一。

此前，張林琦教授一直緻力於挖掘新冠免疫保護機製，開創藥物和疫苗研發。

據清華大學醫學院官網介紹，張林琦教授於1992年獲得英國愛丁堡大學分子病毒學博士學位，之後在美國紐約大學和洛剋菲勒大學擔任助理教授和副教授，2007年全職任教於清華大學，現為清華大學醫學院長聘教授，北京協和醫學院兼職教授，博士生導師，清華大學艾滋病綜閤研究中心主任。

張林琦教授是首位中國籍非洲科學院院士，於2016年當選。

2014年非洲爆發瞭大規模的埃博拉病毒，作為國內外傳染病研究專傢，張林琦教授帶著一名研究人員的初心和使命，緻力於病毒研究。

然而，新冠病毒的肆虐遠比我們想象地要猖狂！

麵對這樣的睏境，研究人員毫不畏縮，大膽嘗試，將計算機科學前沿成果與研究方法運用到傳統生物研究上。

彭健，清華大學智能産業研究院高級訪問教授，同樣是該研究的領銜人物之一。

彭健博士的主要研究領域為信息學，他從生物化學領域找到瞭學科交叉點，在生物信息學、化學信息學和機器學習方麵，包括蛋白質結構預測技術的關鍵測試（CASP），及轉化醫學和藥物基因組學的DREAM 挑戰等，取得瞭備受矚目的成就。

清華AIR引領人工智能賦能生命科學，這是吸引彭健博士加入清華大學智能産業研究院的重要原因

此前，彭健於2013年獲芝加哥大學豐田技術學院計算機科學博士，接著，在MIT計算機科學與人工智能實驗室從事博士後研究，然後，擔任美國伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校計算機科學係副教授。

彭健說：「交叉學科人纔的培養尤其重要」！這不，加入不到1年時間，就已開花結果。

參考資料：

https://www.med.tsinghua.edu.cn/info/1049/3926.htm

https://air.tsinghua.edu.cn/info/1001/1005.htm

https://www.zdnet.com/article/mit-and-tsinghua-scholars-use-deepminds-alphafold-approach-to-boost-covid-19-antibodies/