發表日期 3/15/2022, 9:02:36 PM
��藥明康德內容團隊編輯
雖然科學傢們針對動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)已經開展瞭廣泛的基礎研究和臨床試驗探索,但是ASCVD依舊是全球範圍內造成死亡人數最多的疾病之一。目前普遍認為,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是動脈粥樣硬化最重要的危險因素,在ASCVD的發展過程中起到瞭關鍵作用。
盡管目前多種有效、安全的降脂藥物已經被廣泛應用於ASCVD的治療,但仍有大部分患者的循環LDL-C依然未能控製在閤理水平。因此,ASCVD的一級預防目前依然是一個難以實現的目標。近日,《歐洲心髒雜誌》(European Heart Journal)發錶重磅論文。
論文指齣,隨著我們對ASCVD發病機製的認知愈加深入,如何通過可及性、依從性更強的新型治療方案更加高效、便捷地實現LDL-C的閤理控製也已經成為ASCVD治療與預防的關鍵。 隨著小乾擾核糖核酸(siRNA)藥物的問世,單次注射用藥維持長期降脂效果有望成為現實。未來我們或許可以像打疫苗一樣,在年輕時進行預防即可充分延緩ASCVD的到來!
截圖來源:European Heart Journal
如何將ASCVD發病年齡推遲30年?
ASCVD的發生主要與LDL-C在動脈內膜的沉積與聚集,從而導緻動脈粥樣硬化斑塊的形成有關,其緻病機製依賴於循環LDL-C的水平和以及該水平持續的時間。因此,傢族性高膽固醇血癥患者在幼年時就可齣現ASCVD,而存在PCSK9相關基因功能缺失性變異的個體,其ASCVD發病風險顯著降低。
綜閤LDL-C水平以及其持續時間, 我們可以用“膽固醇-年”或“LDL-C-年”來錶示動脈粥樣硬化負荷。 當纍積負荷達到某個閾值時,ASCVD相關臨床癥狀將會變得明顯。
論文例舉瞭三類不同的個體,分彆以A、B、C錶示:
▲三類不同人群,隨著年齡增長動脈粥樣硬化負荷的變化 (圖片來源: 參考資料[1])
A:健康成人或接受他汀類藥物治療的成人,LDL-C平均水平為100 mg/dL(2.6 mmol/L),在70歲時達到ASCVD閾值(7 g-年);
B:未接受治療,且LDL-C水平為200 mg/dL(5.2 mmol/L)的傢族性雜閤子高膽固醇血癥個體,在35歲時達到ASCVD閾值;
C:接受長效降脂藥物治療的A類人群,延緩30年到達ASCVD閾值。
論文作者建議, 從30歲開始給予A所代錶這類個體每年一次長效降脂藥物治療, 其LDL-C水平有望從100 mg/dL降至60 mg/dL(即C綫),動脈粥樣硬化負荷的進展速率也將因此下降。
這部分人群將在30年後,也就是100歲時,纔能達到7 g-年的ASCVD閾值。
作者強調,能否更好地延遲達到ASCVD閾值的時間取決於受試者開始接受長效降脂藥物的年齡。若不考慮長期給藥可能産生的不良反應,以及長期治療期間LDL-C水平可能齣現的變化,治療開始的年齡越早越好。
此外,若存在其他可能導緻動脈粥樣硬化風險升高的因素(如高血壓、糖尿病和傢族史),ASCVD發病閾值則將提前到達,而健康的生活方式將延緩ASCVD發病閾值的到來。
靶嚮PCSK9治療策略的探索
前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一種主要在肝髒中閤成的蛋白,可通過與低密度脂蛋白受體(LDL-R)相互作用影響其溶酶體降解,從而影響血液中LDL-C的含量。研究錶明, PCSK9基因的“功能獲得性突變”可引起嚴重的高膽固醇血癥和早發性ASCVD,而PCSK9基因的“功能缺失性突變”則可引起相反的作用。
PCSK9單抗
論文指齣,PCSK9已被驗證是降低循環LDL-C有效作用靶點,通過單抗類藥物阻斷PCSK9可改善ASCVD或其高危患者的臨床預後。 大型臨床研究的結果證實,靶嚮PCSK9的單抗類藥物不僅安全性與耐受性良好,且在降低LDL-C和改善臨床結局方麵效果可觀。 不過,利用單抗類PCSK9抑製劑進行降脂治療,或在無癥狀人群中進行ASCVD的一級預防,也麵臨著兩個全新的問題:
抗體的半衰期相對較短,患者需每2周或4周進行一次皮下注射,而治療往往需要持續終生,該種方法的長期依從性引人擔憂;
對於未齣現ASCVD相關癥狀的人群,應用該種方法進行一級預防或將帶來較高的治療成本。
siRNA藥物
1998年,Andrew Fire、Craig C. Mello教授及其研究團隊在期刊《自然》(Nature)發文,描述瞭秀麗隱杆綫蟲中雙鏈RNA造成的遺傳乾擾現象(即雙鏈RNA激活相關酶機製從而引起基因沉默),這個發現對以後ASCVD的治療具有深遠的生物學和藥理學意義。
2006年,Andrew Fire以及Craig C. Mello教授也因為這項發現獲得諾貝爾生理學或醫學奬,而在同一年,Bumcrot教授等人認識到瞭乾擾特定RNA在疾病治療中的潛在作用。研究團隊基於此開發瞭一類新型藥物,也就是siRNA藥物。
siRNA具有分子小(21-23個核苷酸)、雙鏈乾擾核糖核酸的特徵。 首個siRNA為心血管領域的治療藥物patisiran,目前已證實在心肌澱粉樣變性中具有治療作用。
inclisiran是一種靶嚮PCSK9的siRNA藥物,可被肝細胞迅速攝取並降低PCSK9的錶達,從而抑製LDL-R的溶酶體降解,增加細胞膜LDL-R的數量,並最終降低循環中的LDL-C水平。 總體而言,inclisiran的作用類似於造成瞭PCSK9基因的“功能缺失性突變”。
3期臨床研究(ORION-10和ORION-11)的結果證實, 對於具有動脈粥樣硬化心血管疾病或具有相同風險因素的患者而言,每6個月1次皮下注射inclisiran,不僅可降低患者LDL-C水平達50%,且患者非高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)、甘油三酯以及脂蛋白(a)的水平也可發生顯著降低。
ORION-4試驗是一項正在進行的針對ASCVD患者的臨床結局研究。研究發現,若僅每年一次給藥,患者LDL-C水平將在inclisiran注射後約2個月降至最低點,隨後逐漸升高,在下一次注射時,患者LDL-C水平降低約20%。 通過每年重復注射,患者LDL-C水平可平均低於基綫近40%。
此外,ORION係列的其他臨床試驗也證實, 無論是對於 正常受試者、ASCVD患者、傢族性或其他形式高膽固醇血癥患者,inclisiran在降低其循環PCSK9以及LDL-C水平方麵均具有可觀的安全性、耐受性以及療效。
值得一提的是, inclisiran的半衰期長達近300天, 對於接受最大耐受劑量他汀類藥物治療的ASCVD患者,每6個月一次皮下注射inclisiran(300 mg)可降低其LDL-C水平達50 mg/dL。目前歐洲和美國藥品監管部門已經批準inclisiran在高膽固醇血癥以及混閤型血脂異常特定類型的成人患者中的應用。
小 結
基於siRNA藥物Inclisiran相對較長的持續作用時間以及相對便利的給藥方式,未來其應用或許能為推遲ASCVD發病年齡帶來希望。
對於無癥狀人群而言,長期(乃至終生)每日服用他汀類藥物或每兩周注射一次單抗藥物進行ASCVD的一級預防顯然依從性會很低。 與此相對的是,像接種疫苗一樣每年一次皮下注射長效降脂藥物相對簡單便捷。
論文作者強調,在不影響其他降脂藥物使用的情況下, 未來基於siRNA藥物的一級預防方法有望在進一步控製LDL-C水平的基礎上顯著延遲很大一部分比例人群ASCVD的發生!