發表日期 3/21/2022, 8:50:55 PM
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精彩病例分享~
肺肉瘤樣癌(PSC)是一類罕見的低分化非小細胞肺癌(NSCLC),占所有肺癌的不到1%。與其他NSCLC亞型相比,PSC具有更高的侵襲性,預後更差。根據美國國傢癌癥數據庫(NCDB)及監測、流行病學和結果數據庫(SEER)的一項分析,IV期PSC患者的中位總生存期(OS)隻有3.0~5.4個月。而且,PSC患者易對多種化療藥物産生耐藥,治療選擇非常有限。
隨著基因檢測技術的發展,PSC的基因圖譜逐漸明朗。據報道,PSC患者中MET14號外顯子跳躍突變的發生率可高達31.8%[1]。MET已成為PSC患者一個有希望的治療靶點。本文和大傢分享一例MET抑製劑治療攜帶MET14號外顯子跳躍突變的PSC患者的病例[2]。
病例簡介
75歲男性患者,於2017年9月就診,癥狀為咳嗽、呼吸睏難和間歇性胸痛。患者有40年吸煙史,每天40支。
CT示右下葉病竈最長直徑5.6 cm,右肺門淋巴結腫大,右胸膜多發轉移竈。肺部病變活檢病理提示IV期(T3N1M1)肉瘤樣癌,可能由腺癌轉化。
肺活檢樣本的二代測序(NGS)顯示MET14號外顯子跳躍突變(NM_000245:c.3028+3A>G),變異等位基因頻率(VAF)為73.9%,可能導緻MET蛋白選擇性剪接。此外,NGS顯示MET擴增、TP53(V173M)突變、FBXW7(G459R)突變,但未檢測到EGFR、KRAS、ALK和ROS1基因突變。
患者拒絕接受化療,參加瞭MET抑製劑賽沃替尼治療攜帶MET14號外顯子跳躍突變的不可切除或轉移性PSC或其他NSCLC患者的II期臨床試驗。
2017年11月,患者開始使用MET抑製劑賽沃替尼治療。治療6周後,第一次腫瘤評估顯示,根據RECIST v1.1標準,腫瘤達到部分緩解(靶病竈直徑從基綫的5.6 cm縮小至3 cm)(圖1);而且,患者的ECOG體力狀況評分從1分改善為0。在第12周進行的第二次腫瘤評估中,部分緩解得到證實。
患者報告的所有治療相關不良事件(AEs)均為1級,包括白細胞計數下降、惡心、腹瀉和皮疹。根據不良事件通用術語標準4.03版,AEs為1~2級。治療期間,患者因發熱中斷服藥5天(與治療無關),但未因不良事件而減少劑量。
治療36周後,患者疾病進展(PD),靶病竈直徑增加到3.8 cm,因此停止治療。經過MET抑製劑治療,該患者獲得瞭36周的無進展生存期(PFS)。
圖1:基綫、用藥6周(PR)和36周(PD)時的影像學檢查結果
MET抑製劑耐藥生物標誌物探索
從基綫到疾病進展,研究人員在整個治療期間連續獲取該患者的血漿循環腫瘤DNA(ctDNA)樣本,並在疾病進展時采集腫瘤活檢樣本。並且,研究人員采用包含有422個癌癥相關基因的NGS panel來探索腫瘤活檢和血漿樣本中的DNA變化。
分析發現,基綫時,患者的ctDNA顯示低水平MET14號外顯子跳躍突變(c.3028+3A>G),VAF為0.6%。治療6周後,隨著腫瘤體積的縮小,MET突變的VAF降至檢齣限以下;在隨後的周期(18周、24周、30周)中,甚至在進展時(36周)均未檢齣MET突變。ctDNA樣本中除MET14號外顯子跳躍突變外,未發現其他體細胞突變。
在疾病進展時進行的腫瘤活檢顯示,MET、TP53和FBXW7基因的突變位點與MET抑製劑治療前發現的相同。此外,在疾病進展時進行的NGS檢測發現中等水平的EGFR(GCN=5.7)、FGFR1(GCN=5.8)和KRAS(GCN=4.5)基因拷貝數,並通過熒光原位雜交技術進一步證實(圖2)。這一結果錶明獲得性基因擴增可能與MET抑製劑耐藥有關。有趣的是,在疾病進展時對腫瘤活檢樣本進行NGS檢測未發現MET擴增(圖2)。
圖2:腫瘤組織的拷貝數特徵。左欄:基綫;右欄:36周後疾病進展時。
病例討論
本病例中,腫瘤緩解快速而持久,患者治療後整體錶現改善,顯示瞭MET抑製劑對MET14號外顯子跳躍突變患者的療效。而且,治療期間,患者的耐受性良好,安全性可接受,沒有報告≥3級AEs,也不需要減少劑量。之前研究已經發現,MET抑製劑對包括PSC在內的肺腺癌具有抗腫瘤活性。而本病例進一步證明,如果MET靶標被有效抑製,PSC也會對MET抑製劑産生反應。這錶明MET14號外顯子跳躍突變可能是NSCLC的驅動基因,無論其組織病理學亞型如何。
本病例中,MET14號外顯子跳躍突變是在ctDNA樣本中檢測到的唯一體細胞突變,當達到部分緩解時,VAF顯著下降。VAF的變化趨勢與腫瘤大小的變化相一緻,提示其可作為臨床中腫瘤緩解的指示。在疾病進展時MET突變中VAF沒有增加可能是因為獲得性耐藥的發生驅動瞭腫瘤的生長(不依賴於MET基因狀態),此時MET抑製劑仍然有效地抑製瞭MET。
關於MET14號外顯子跳躍突變的NSCLC患者發生的耐藥的機製,之前已經發現瞭兩種。一是靶標依賴性耐藥,即MET激酶結構域二次變異,如D1228N和Y1230S;二是旁路效應,如KRAS擴增。本病例中觀察到瞭旁路效應:在疾病進展時齣現FGFR1、EGFR和KRAS擴增。因此,在疾病進展時齣現FGFR1、EGFR和KRAS基因擴增可能是導緻該病例對MET抑製劑耐藥的原因。不過,這些基因改變是發生在相同的腫瘤細胞還是不同的腫瘤細胞中,以及FGFR1、EGFR或MAPK通路抑製是否能夠恢復MET抑製劑治療的敏感性,仍需要進一步的研究。
有趣的是,本病例中,在治療前和疾病進展時都檢測到TP53基因突變。TP53是包括PSC在內的多種癌癥中最常見的基因突變。一般來說,攜帶TP53突變的腫瘤通常錶現齣高度的染色體不穩定性,特彆是位於DNA結閤結構域的突變,如本例患者中的V173M。因此,在MET抑製劑治療期間,染色體不穩定性可能與EGFR、KRAS和FGFR1等多個基因擴增有關,從而導緻獲得性耐藥性。不過,仍需要進行進一步研究來驗證這種關聯。
小結
本病例報告中,一例攜帶MET14號外顯子跳躍突變的PSC患者經MET抑製劑治療獲得臨床緩解,PFS達36周,提示MET抑製劑能夠對此類患者帶來臨床獲益。
參考資料:
[1]Tong J H,Yeung S F,Chan A W H,et al.MET amplification and exon 14 splice site mutation define unique molecular subgroups of non�Csmall cell lung carcinoma with poor prognosis[J].Clinical Cancer Research,2016,22(12):3048-3056.
[2]Han S,Fang J,Lu S,Wang L,Li J,Cheng M,Ren Y,Su W.Response and acquired resistance to savolitinib in a patient with pulmonary sarcomatoid carcinoma harboring MET exon 14 skipping mutation:a case report[J].Onco Targets Ther.2019;12:7323-7328.doi:10.2147/OTT.S210365.
[3]2021版《中國臨床腫瘤學會(CSCO)非小細胞肺癌診療指南》.
審批編號:CN-91826
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