發表日期 5/14/2022, 9:29:16 AM
導語: 男性平均壽命低於女性,是不爭的事實,而造成壽命差異的一大原因便是癌癥對男性的“偏愛”。排除與性彆相關的癌癥,男性患上每一種癌癥的風險都比女性更高,而且因惡性腫瘤而死的總體風險大約是女性的2倍。在科學傢眼中,這個現象極不閤理,他們希望通過科研的角度瞭解自然界在性彆方麵設置的“不公平”規則,力圖為男性健康“謀福利”。
Science Immunology:
雄激素削弱男性抗腫瘤能力
對人類而言,Y染色體的存在劃分齣瞭性彆,因為 男性特有的Y染色體承載著一種可錶達睾丸決定因子的SRY基因。SRY基因的錶達讓男性發育齣睾丸等生殖器官,分泌雄性激素,進一步促進男性第二性徵,賦予男性生殖能力。 除瞭男性生殖器官之外,腎上腺皮質網狀帶和卵巢也會分泌少量的雄激素, 一般來說男性體內(10-35 nmol/L)的雄激素水平約為女性(0.5-2.4 nmol/L)的10~20倍。 在小鼠等動物中,雄性和雌性體內的雄激素水平也存在類似的差異。最近的研究錶明, 雄性激素是把雙刃劍,在維持男性性徵的同時降低男性抗腫瘤能力。
2022年4月,俄亥俄州立大學癌癥研究中心、南卡羅萊納醫科大學和哈佛醫學院等研究團隊在Science Immunology發錶題為“Androgen conspires with the CD8+T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer”的研究成果(圖1)[1]。研究發現 由男性生殖器官分泌的雄激素,可能會全麵削弱男性抵抗各種腫瘤(非性彆特異性)的能力 。
圖1 研究成果(圖源:Science Immunology)
人體內發揮抗癌功能的T細胞主要有 CD8+和CD4+ ,前者可清除被病毒感染的細胞,並演變成專門殺傷腫瘤的細胞―CD8+腫瘤浸潤性淋巴細胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte,TLC);後者可激活B細胞和CD8+T細胞,激發強大的免疫反應。 CD8 + TLC並不能無限製的殺傷腫瘤細胞,而是隨著腫瘤抗原的刺激進入“耗竭”狀態 :從激活狀態到達“祖細胞耗竭”(Progenitor Exhaustion,PE)狀態再到“終末耗竭”(Terminal Exhaustion,TE)狀態,逐漸失去功能,無法再控製癌癥的發展。由此,研究人員猜測: CD8 + TLC是否在腫瘤對男性的“偏愛”過程中“推波助瀾”?
1. 不同性彆患癌小鼠,體內CD 8+ T細胞“耗竭”狀態如何?
研究人員以患膀胱癌的雌雄小鼠為研究對象,首先從小鼠體內各分離齣瞭1.6萬多個CD8+T細胞,根據單細胞測序結果,以CD8+T細胞所處不同分化階段,將其分為11個細胞簇。發現 在雄鼠的腫瘤微環境中,處於“耗竭”狀態,喪失抗腫瘤功能的CD8 + T細胞更多(雄性43.4%,雌性25%)。
2. SRY基因敲除,對不同性彆小鼠腫瘤發展的影響如何?
研究人員設計瞭四種小鼠模型:野生的雌鼠、雄鼠以及性轉雄鼠(含有XX性染色體,且常染色體中引入瞭SRY基因)和性轉雌鼠(含有XY性染色體,但敲除瞭SRY基因)。通過分析睾酮含量和腫瘤發展進度,發現 雄鼠(包括性轉雄鼠)更容易患上膀胱癌,睾酮含量越高,腫瘤發展越快。
3. 閹割小鼠,降低睾酮水平,對不同性彆小鼠腫瘤發展的影響如何?
研究人員對雄鼠進行瞭閹割處理,使雄鼠體內睾酮降低到與雌鼠一緻的水平。通過分析CD8+T細胞分化狀態、睾酮信號通路和腫瘤發展水平發現 雄鼠閹割後,體內 睾酮降到瞭與雌鼠一緻的水平,處於“耗竭”狀態的C D8+T細胞 占比也減少到與雌鼠一緻水平,雌鼠和雄鼠的抑癌能力沒有差異;睾酮通過雄激素受體信號通路,促進C D8+T細胞進入“耗竭”狀態,並在雄鼠體內富集;遏製雄激素受體信號通路或降低睾酮水平,可促進CD8+T 細胞發揮抗腫瘤功能。
雖然此前已有研究錶明雄激素可抑製胸腺內T細胞的發育,進而抑製免疫係統的能力,但此項研究首次發現雄激素促進抗癌C D8+T細胞功能喪 失,進而導緻男性抗癌(非性彆特異性)能力得到全麵抑製。
男性免疫能力弱於女性
問題到底齣在哪?
女性的先天免疫和獲得性免疫能力較男性更強,患有急性HIV感染的女性血液中的病毒RNA比男性少40%,女性在接種疫苗後産生的抗體濃度更高,患癌和因癌癥而死的概率更低。但是,較強的免疫反應也導緻女性對炎癥和自身免疫性疾病的易感性,如係統性紅斑狼瘡。相對而言,男性稍弱的免疫反應,反而保護瞭男性。
2016年,約翰霍普金斯大學公共衛生學院研究團隊在Nature Reviews Immunology發錶題為“Sex differences in immune responses”的文章(圖2)[2]。該文章 對男女免疫應答的異同進行瞭係統性介紹。
圖2 研究成果(圖源:Nature Reviews Immunology)
1. 免疫在性彆上的差異,歸因於雄性“生殖優先”的發育策略
免疫反應需要消耗大量代謝資源,如果這些資源被用於其他生命過程,如生長、第二性徵的維持和繁殖,則對免疫係統的發育造成製約,這是自然在生存和繁殖的權衡取捨。男性病原體負荷增加和免疫功能降低,是機體積極選擇提高繁殖成功率和存活率性狀或特徵的不利副作用。從昆蟲、蜥蜴、鳥類到哺乳動物,免疫反應的性彆差異已經在不同的物種中進化。在所有這些物種中,雄性的先天性和適應性免疫反應通常低於雌性(錶 1)。
錶1 不同物種免疫反應的性彆差異
數據來源:[2] | 製錶:生物探索編輯團隊
2. 遺傳物質的差異造成免疫的性彆差異
性染色體差異: 人類性染色體在男性中是異源的(XY),在女性中是同源的(XX)。人類Y染色體包含大約100個基因,人類X染色體包含超過1,100個注釋基因,約占人類基因組的5%,並包含大量免疫相關基因,這意味著X連鎖基因是性彆差異免疫反應的決定因素。在X染色體上,女性有大約15%的基因的錶達量都會比男性更高。
microRNAs和長鏈非編碼RNA: X染色體包含人類基因組中約10%的miRNA(800個),而Y染色體僅包含2個miRNA。microRNA的控製錶達與性激素有關,X染色體上高密度的miRNA意味著女性可能由於不完全的X失活而錶達更多miRNA,進一步導緻對某些疾病的易感性存在性彆差異。lncRNA在多種免疫過程的調節中發揮至關重要的作用,包括先天免疫和適應性免疫,以及作為X失活的催化劑,其方式已被證明具有性彆差異。
遺傳多態性: 編碼免疫蛋白的性染色體和常染色體基因的多態性或變異性可對免疫産生性彆差異影響。
3. 疾病發病機製的性彆差異
男性和女性對自身免疫和癌癥的易感性錶現齣巨大差異。一般來說,女性對自身免疫性疾病的易感性較高,而男性對非生殖惡性腫瘤的易感性較高(圖3)。
圖3 傳染病、炎癥性疾病和癌癥中的性彆“偏見”(圖源:[2])
自身免疫性疾病: 在所有自身免疫病例中,女性約占80%,女性患病率明顯高於男性。
惡性腫瘤: 男性死於惡性腫瘤的風險幾乎是女性的兩倍,其中喉癌、食道癌、膀胱癌和肺癌的性彆差異結果最大。這種男性死亡率偏高的現象,反映瞭癌癥病因學的差異,包括病毒感染、免疫功能、激素調節、基因錶達、性染色體補體、氧化損傷、自噬或多種因素的組閤方麵的性彆差異,甚至癌癥的治療結果也顯示齣與性彆相關。
傳染性疾病: 由病毒、細菌、寄生蟲和真菌引起感染的嚴重程度、流行率和發病機製因性彆而異,男性通常比女性更容易感染,其中免疫方麵的性彆差異起主要作用。與男性相比,女性對病原體的較高免疫力有助於降低許多感染的強度(即個體中的病毒載量)和流行率(即人群中受感染的個體的數量)。
疫苗: 在對多種疫苗的免疫中發現瞭性彆差異,包括滅活疫苗(如針對布魯氏菌病、白喉、甲型肝炎、乙型肝炎、單純皰疹病毒2感染(生殖器皰疹)、流感、腦膜炎球菌性腦膜炎、肺炎球菌病(使用肺炎球菌多糖)、狂犬病和破傷風)和活性疫苗(例如針對麻疹、風疹、天花、委內瑞拉馬腦炎和黃熱病的疫苗)。兩性之間的生物學差異是對疫苗接種的免疫反應差異的主要來源(錶2)。女性對細菌和病毒疫苗的抗體反應通常高於男性,這意味著女性的有效疫苗劑量低於男性。
錶2 人類對疫苗反應的性彆差異
數據來源:[2] | 製錶:生物探索編輯團隊
4. 免疫細胞的性激素受體,造成瞭免疫係統的性彆差異
免疫細胞具有性激素受體,可以直接對性類固醇激素的存在、不存在或濃度變化作齣反應。雄激素(包括睾酮)、雌激素(包括17β-雌二醇)和黃體酮對人類、嚙齒動物和原代細胞培養係統中不同免疫細胞群的募集和活性具有不同的影響。
5. 哺乳動物固有的先天免疫性彆差異
在哺乳動物中,雄性和雌性的先天免疫反應不同,這錶明某些性彆差異可能是種係編碼的。先天免疫細胞産生的細胞因子和趨化因子也因性彆而異,與男性相比,女性免疫細胞中基因的更高錶達似乎導緻女性免疫細胞産生更多的細胞因子,並受性染色體錶達的調節;與先天免疫相關的細胞數量和活性也因性彆而異;在先天淋巴細胞中(Innate Lymphoid Cells,ILCs)也存在性彆差異,ILCs是一種類似先天的淋巴細胞,通過産生效應細胞因子來調節一係列組織免疫反應(錶3)。
錶3 成人先天性和適應性免疫反應的性彆差異
數據來源:[2] | 製錶:生物探索編輯團隊
6. 哺乳動物適應性免疫的性彆差異
在成年人中,包括歐洲人、亞洲人和非洲人在內的多個種族群體的淋巴細胞亞群(包括B細胞、CD4+T細胞和CD8+T細胞)存在性彆差異。女性(兒童和成人)的CD4+T細胞計數和CD4/CD8比率高於同年齡的男性,而男性的CD8+T細胞計數高於女性。無論年齡大小,女性往往比男性錶現齣更強的抗體反應、更高的基礎免疫球蛋白水平和更高的B細胞數量。對B細胞基因錶達特徵的全球分析錶明,與男性相比,女性B細胞中大多數差異錶達的基因在性彆之間顯著上調(圖4)
圖4 人類男性和女性在生命曆程中的免疫反應變化(圖源:[2])
7. 環境介質影響免疫係統
營養: 胎兒的營養環境會根據其性彆差異産生不同的影響,性彆差異的發育軌跡始於子宮內並持續到9個月大。與男嬰相比,高脂肪飲食可增強女嬰的胎盤基因錶達和DNA低甲基化。産前暴露於飢荒會降低其胎盤基因錶達和DNA甲基化。
微生物群: 微生物群的紊亂被稱為生態失調,會導緻各種疾病,包括炎癥和糖尿病。性彆會影響生殖道外的宿主微生物組,這可能涉及性類固醇激素。飲食對人類腸道微生物群的影響導緻與生態失調相關的疾病(例如炎癥性腸病)是否存在性彆差異需要考慮。治療與生態失調相關的疾病的治療方法可能需要對男性和女性有所不同。
8. 不同年齡階段,免疫係統的性彆差異不同
胎兒: 子宮內的性彆差異發育程序導緻嬰兒體內環境和免疫係統發育的性彆差異。與男性相比,女性胎兒對子宮內壓力的適應能力更強。與女嬰的胎盤相比,早産(即妊娠
齣生至5歲: 與女童相比,男童的先天免疫能力更強,這些差異在整個兒童時期都持續存在。相比之下,男童和女童的B細胞數量相當,青春期前這些性彆差異的存在通常被解釋為兩性之間遺傳差異的證據。
青春期: 性類固醇對免疫細胞的多重作用在青春期炎癥狀態的性彆差異中起著重要作用。雖然兒童期男性可能比女性産生更高的炎癥反應,但在青春期後,女性的炎癥反應始終高於男性。由於性類固醇會深刻影響免疫反應,因此女性月經周期中的荷爾濛變化是免疫功能周期性變化和疾病惡化的基礎,免疫細胞數量和功能在月經周期中發生顯著波動。
生殖與衰老: 在世界範圍內,女性的壽命比男性長,這其中生物學因素(包括性類固醇濃度的變化和X染色體)起重要作用。隨著年齡的增長,女性的性類固醇濃度迅速下降,而男性則逐漸下降。
縱觀免疫係統,在基因層麵,男性纔是 “弱勢群體” 。世間萬物皆有其運行規律,男性機體的設計和女性截然不同,這大概就是自然界最高級的製衡吧!
撰文|文競擇
排版|喬維鈞
End
參考資料:
[1]Kwon H, Schafer JM, Song NJ, et al. Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer. Sci Immunol. 2022 Apr 14. doi: 10.1126/sciimmunol.abq2630. Epub ahead of print. PMID: 35420889.
[2]Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol. 2016 Oct;16(10):626-38. doi: 10.1038/nri.2016.90. Epub 2016 Aug 22. PMID: 27546235.
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