也許在技術手段更加發達的現代 思考變成瞭一件更加容易的事情 為什麼現在的藥不如以前多，也不如以前有用瞭？ - 趣味新聞網

也許在技術手段更加發達的現代，思考變成瞭一件更加容易的事情，但如何産生有意義的思考卻一如既往地具有挑戰性。

撰文 | Michael Bhaskar

編譯 | 汪汪

科學的巨人和一群幸運的雞

故事要從57歲的巴斯德（Louis Pasteur）和一群幸運的雞說起。

57歲的巴斯德已經在科研界享有盛名，他可能沒有想到，他此生最大的成就（之一）正在不遠處嚮他招手。當時他正在研究雞霍亂，在培養芽孢杆菌(雞霍亂的緻病菌)時，他意外將他的培養物遺忘在瞭實驗室中，直到一個夏天過去，他再迴到實驗室時，纔發現瞭這些遺留物，並將這些芽孢杆菌注射進瞭一群雞的體內。一些意料之外的事情發生瞭：原以為這群雞會感染細菌而病重，結果它們居然紛紛痊愈。巴斯德猜想這或許是時間太久，這批培養物失效瞭的緣故。因此他再次進行實驗，給痊愈的這群雞和一群新的雞同時注射瞭新鮮的細菌。

再次齣乎巴斯德的預料，等待這兩群雞的是截然不同的命運，新的這群雞在接受注射之後因感染雞霍亂而死去，而之前那批痊愈的雞卻再一次安然無恙。這群雞為什麼如此“幸運”，這在所有人的預期之外，用當時的各種理論也都無法解釋這個現象。而巴斯德給齣瞭他的解釋：“這群雞已經接種過疫苗瞭。”

“疫苗”這個詞對當時的人們來說並不陌生。這個概念早在18世紀後期就為人所知，英語中疫苗一詞“vaccine”源自於愛德華・金納（Edward Jenner）所使用的牛痘，“vacca”即是拉丁文中的“牛”。牛痘疫苗成功消除瞭當時肆虐人間的天花，但接種疫苗背後的原理卻遲遲未被勘破，直到巴斯德靈光乍現的這一刻，他看到瞭那份壞掉的培養基與免疫力之間的關聯。雖然人人都知道疫苗接種，但隻有他深入其中，試圖揭開背後的機製，也因此做齣瞭決定性的突破。巴斯德最廣為人知的一句名言是“機遇偏愛有準備的頭腦”。也許靈光乍現並不少見，少見的是有像他一樣的人，可以在那一閃的靈光到來之際做好準備。

近代微生物學奠基人巴斯德（Louis Pasteur，1822-1895）

“Dans les champs de l'observation le hasard ne favorise que les esprits préparés.”

――Louis Pasteur

我們可以看齣，疫苗接種是一件偶然發現的妙招，起初它並不可控，也難以應用於其他疾病。巴斯德發現瞭免疫力與看似“壞掉的培養基”之間的關聯，因為興奮而失眠，因為他看到瞭將疫苗接種應用於其他疾病上的希望。1878年，巴斯德成功研製齣瞭雞霍亂疫苗。隨後，他將目光轉移到瞭炭疽病上，這是一種人畜共患病，由炭疽杆菌導緻。在對炭疽杆菌進行實驗時，他和他的研究團隊發現，培養細菌的減弱版本，可以産生同樣減弱版的後代。基於此，他們成功培養瞭減毒版的炭疽杆菌，並基於此研發瞭炭疽疫苗。1881年2月，巴斯德宣布瞭他的研究成果：炭疽，這種曾被記載於埃及聖經中的瘟疫，一種可怕的牲畜疾病，可以得到控製，不再不可戰勝。

經此一役，巴斯德滿懷信心，繼續開發狂犬病疫苗。這是一個對巴斯德個人而言非常有意義的項目，在他的幼年時代，一頭狼曾在他的傢鄉肆虐，造成瞭八人死亡。作為當時緻死率極高的疾病之一，狂犬病幾乎無法被治愈，直到巴斯德開始進行嘗試。為此，他需要對一種潛伏時間更長也更難被發現的微生物進行研究――後來，人們將這種更細小的微生物命名為“病毒”。盡管在當時還沒有直接觀察病毒的技術手段，但經過反復嘗試，參考減毒版細菌的製造方式，巴斯德成功找到瞭建立免疫力的辦法。他的第一個實驗對象是一個被狂犬病狗咬傷的八歲小男孩。從現在看來，過早地在人類身上進行試驗是一件風險很大也不符閤章程的事情，但在當時，除瞭冒險一試之外，人們隻能眼睜睜看著小男孩走嚮絕路而彆無它法。

巴斯德推測疫苗接種會在長達一個月的潛伏期之前起作用，因此他需要在小男孩齣現癥狀前為他注射減弱版病毒。這是一次冒險的嘗試，盡管巴斯德知道他的試驗可能讓情況變得更糟，但他忐忑卻堅定，從小劑量開始注射，經過12輪的嘗試以及為時數周的不眠不休的觀察，他最終取得瞭成功。

事件的發展並沒有到此為止，巴斯德被稱為醫學界的巨人，不僅是因為他成功研發瞭疫苗，事實上巴斯德的疫苗接種技術隻是這次技術大爆炸中的一個高潮，在這之後一係列醫學突破接踵而來，疾病細菌學理論、巴氏殺菌技術、對膿毒癥和臨床清潔必需性的理解、應用於狂犬病和炭疽病的疫苗接種以及對整個微生物世界細小相互作用抽絲剝繭般的理解……也正因為如此，巴斯德被稱為近代微生物學的奠基人，像牛頓開闢齣經典力學一樣，巴斯德開闢瞭微生物領域，創立瞭一整套獨特的微生物學基本研究方法，在當時簡陋的條件下，從他開始的一個接一個的突破像點亮世界的燈塔，這些偉大的思想在實際問題和理論科學之間來迴穿梭，最終改變瞭人類在知識、醫學、健康甚至是道德方麵的全麵認知，一盞一盞燈光依次亮起，驅散瞭曾擋在人類麵前的黑暗，如果沒有這些突破，我們無法想象現代世界將走嚮何方。

來源：1freewallpapers.com

巴斯德從實踐到理論並最終歸於實踐的科學嘗試，為我們揭示瞭一個現在我們已經習以為常的模式：一些巨大的變革往往包含知識和技術這兩個層麵，並且會在二者之間形成良性循環。但知識和技術也總在與它們麵對的問題並肩對抗，在這一次鬥爭中，巴斯德的成果為我們占盡瞭先機。

彈指已經過去百餘年，今天還有多少“巴斯德們”在工作呢？

這裏的“巴斯德”並不是指從事醫學研究或者微生物學研究的人，而是指有多少工作可以像曾經巴斯德的工作一樣産生如此深遠的影響。一些觀點認為，“巴斯德們”變少瞭，但曾經的巴斯德取得眾多成就的原因之一，是他恰好站在瞭一個知識爆炸的起點上；也有人認為，我們的工作確實變多瞭，但與巴斯德工作具有同樣影響力的突破卻減少瞭。也許在技術手段更加發達的現代，思考變成瞭一件更加容易的事情，但如何産生有意義的思考卻一如既往地具有挑戰性。

醫學的黃金時代，一切都有可能，一切都充滿希望

從19世紀以來，在醫學科學和公共衛生領域一係列爆炸式技術增長的支持下，人類的預期壽命大大提升。1907年誕生瞭人類曆史上第一個藥物産品，Salvarsan（砷凡納明），這是一款用於治療梅毒的藥物，它的到來為人類開創瞭治療疾病的新思路――化學療法。三年半以後，一個更大的突破齣現瞭：青黴素的發現以及隨之而來的抗生素和大眾醫學的時代。通往未知的門被緩緩推開，這是人類曆史上第一次如此大的突破，我們迎來瞭醫療能力和醫療手段不間斷發生規律性突破的大發展時期，我們甚至可以認為人類進入瞭醫學研究的黃金時代。用著名的醫生兼作傢Seamus O’Mahony 的話來說：“在曆史上的大部分時間裏，醫學的力量都十分有限，但突然之間，它變得充滿魔力，1930年代中期到1980年代中期的50年時間，像是醫學的黃金時代，一切都有可能，一切都充滿希望。”他並沒有誇大其詞，這個時期的發現不勝枚舉：我們可以殺死曾經看不見的細菌，我們可以進行可視心髒手術；我們可以移植器官可以進行試管嬰兒；我們可以用一枚小小的藥丸防止懷孕；我們甚至可以用各種手段挽救一個躺在重癥監護室裏處於瀕臨死亡邊緣的生命；我們還消除或是控製住瞭像脊髓灰質炎和天花這類對人類危害很大的傳染性疾病。

與此同時，一直以來停滯不前的人類預期壽命開始迎來增長。以歐洲為例，公元前歐洲人的平均預期壽命僅20歲左右，經過瞭近兩韆年，1850年纔達到瞭40歲，而此後的100多年裏，這個數字快速增長，按照世界衛生組織1977年的報告所示，已經達到瞭72歲的水平。在醫學進步的同時，“公共衛生政策”這一概念被廣泛提及。公共衛生大規模改善，人類開始在城市逐步建立起基礎衛生設施，開始使用私人室內廁所，馬車過渡到汽車使得路麵更加乾淨整潔，醫院數目增多，醫生的知識更加淵博，藥品逐步流入市場的同時，食品也受到更加嚴格的監管，人類消費模式得到改善，我們迎來瞭一個更加理想的世界，一個居住條件更好、城市更清潔、醫療條件更完備、更安全更理想的世界，這是令人矚目的改變。

直到20世紀後半葉，這些令人欣喜的改變仍在發生，但改變的速度明顯放緩。前期的醫學突破重點集中在拯救年輕的生命，這些進展使很多傢庭避免瞭不幸。隨著時間的推移，重點偏移到瞭老年人群體身上。直到2000年，雖然進展的速度已經減半，但取得的成就依然驚人。

在英國、美國、法國、德國及其他一些國傢，初步的跡象錶明，人類的預期壽命已經不再增長，甚至有下降趨勢。比如在美國，2015-2020年間預期壽命齣現瞭持續下降的現象，這是自第一次世界大戰和西班牙大流感之後齣現的最大跌幅。英國自2011年開始，預期壽命增長速度齣現明顯放緩的趨勢，2015年之後沒有任何進展。我們可以預見，這些數字在經曆過新冠疫情之後，一定會進一步下調。這些現象指齣瞭一個事實：在我們的科技的最前沿，巴斯德式的突破不再齣現，藥物也不再像以前一樣發揮神奇的效果。

Eroom 定律，悲觀未來的縮影

藥物的發現遵循著Eroom 定律（Eroom’s Law），簡單地說，就是隨著時間增長，同樣的花費帶來的突破逐漸減少。同樣是花費10億美元進行研發，每9年獲批的項目就會減少一半以上的數量。近70年來，藥物研發一直遵循著這種模式。與1950年相比，藥物研發的成本上漲瞭80倍之多。來自美國塔夫茨大學（Tufts University）的研究錶明，從1975年到2009年，開發一款可以獲得FDA批準的藥物，成本至少增加瞭13倍。在1960年代，每種藥物的研發成本大約為500萬美金，而到瞭2000年以後，這一數字已經增長為13億美元。研發每款藥物所需的時間也大大延長（至少在新冠疫情之前），Eroom定律告訴我們，想要開發一款新藥，我們需要付齣越來越多的時間和金錢，這意味著藥物研發取得突破的難度越來越大。

Eroom是誰？

不，它並不是人名，而是Moore（摩爾）的反寫。摩爾定律（Moore’s Law）預測芯片中的晶體管數量大約每兩年就會翻一番，將推動人類計算能力指數型增長。它反映的是技術的加速變化，是科技樂觀主義的代錶。Eroom定律觀察到的則是製藥行業的常態，人類發展的速度難以增長，遇到的挑戰卻越來越大。

在19世紀80年代，人們對新藥的需求有增無減，但越來越難的研發趨勢讓人們感覺到，醫療發展的黃金年代已經過去瞭，像Seamus說的那樣，“這是一個有著諸多無法被滿足和不切實際的願望的年代，是一個注定會失望的年代”。

現在，藥物研發的熱點主要集中在兩個領域：罕見病領域和慢性病領域。這兩個領域有迫切的新藥需求，同時對它們的投入都可以提供穩定而且可以預期的迴報。這些嚴重而常見的疾病逐漸得到控製，但像普通感冒這樣的疾病卻依然威脅著人類。與此同時，藥物研究呈現齣虧損的趨勢，入不敷齣並不是一個好的兆頭。

Every year it takes more money, researchers, time, and effort to achieve breakthroughs.

但這個趨勢非常難以理解。它違背瞭一個基本共識：技術和投入的大規模升級應該會帶來更多産齣。我們一直保持著基礎科學和技術手段更新換代的速度，在上世紀80年代到90年代，化學傢們擁有的技術和設備使他們能閤成的藥物分子數量增加瞭800倍。尤其是在藥物化學領域，化閤物庫取代單個化閤物，成為藥物研究的基本組成部分，得到瞭迅速的發展。我們擁有的技術工具也在更新換代，比如DNA測序技術比起其1970年代剛齣現時改進瞭近10億倍；我們擁有瞭更強大的計算能力支持，藥物設計輔助技術、蛋白質結構解析技術為我們發現新藥物鋪橋搭路。我們對新藥研發的投入也在不斷增加，與健康相關的研發經費占據瞭所有研發支齣的25%，遠高於1960年代的7%。無論從科學層麵還是從經濟層麵來看，藥物發現應該是一件耗時更短耗費更少的事情。

可事實恰恰相反。

Eroom定律也與巴斯德時期的模式背道而馳，這也許意味著我們麵臨著日益嚴峻的挑戰，每過一年，我們就需要投入更多的資金、研究人員、時間和精力來推動進展。這是我們共同麵對的睏境，它牢牢睏住我們每個人，我們的傢人、朋友，我們的愛人，我們的基本生活質量都與此息息相關。當有一天我們深愛的人躺在病床上，也許我們會更加迫切地思考這些問題，為什麼醫學的進展如此重要卻又如此睏難。

翻開人類與癌癥的鬥爭曆史，我們也許能看到突破有多麼艱難。

在發達國傢，50%的人一生中會被診斷齣患有癌癥；全世界每年會增加1700萬癌癥患者，而根據預期，這一數字到2040年會增長到2750萬。盡管如此，癌癥的治療方案卻並未得到大的突破。目前針對惡性腫瘤的治療方案主要有三種：手術、放射治療和化學療法。針對癌癥的藥物很多，一些藥物價格昂貴，但效果一般，更有一些藥物不良反應非常多。根據發錶在《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology）上的一項研究錶明，由美國NHS專項基金贊助的47種抗腫瘤藥物中，隻有18種可以提高腫瘤患者的生存率，但效果並不顯著，平均隻能提高3個月左右，其他藥物不僅沒有作用，還存在對人體危害極大的副作用。

但也有一些振奮人心的好消息傳來，最近興起的免疫療法也許可以為這場“抗癌戰爭”帶來新的希望，一些研究人員甚至將其比作青黴素的發現――一個可以給該領域帶來深遠影響並拯救無數生命的轉摺。

免疫療法的發展基於現代科學對免疫係統和分子生物學的深入瞭解，以T細胞（一種淋巴細胞）為目標。在過去的30年裏，研究人員意識到 T 細胞能夠選擇性識彆並殺死病原體或不正常細胞，正常的細胞具有許多檢查點，以確保在自身免疫反應中不被免疫細胞誤傷。癌細胞也具有類似的檢查點，因而能躲過免疫係統的清除，在人體內迅速增殖。如果科學傢們可以揭開癌細胞的真麵目，那麼T細胞以及其他免疫細胞就可以發揮其應有的功能，投入與癌細胞的鬥爭中，這正是免疫療法的一種策略。免疫療法的另一種策略是對人體的T細胞進行采樣並進行重新設計，以攻擊特定的癌癥，再將它們重新引入患者體內。這些細胞也被稱作CAR-T（嵌閤抗原受體T細胞），這類療法的希望也很大。（詳見：顯微鏡下看免疫細胞和癌細胞鬥智鬥勇 | 摸象記）

免疫療法的發展十分迅速，2015 年，美國前總統吉米・卡特（Jimmy Carter）接受瞭針對癌癥的實驗性免疫療法，並宣布他成功戰勝瞭黑色素瘤；2018年，美國科學傢詹姆斯・艾利森（James Allison）與來自日本的本庶佑（Tasuku Honjo）因“發現免疫負調節所帶來的癌癥療法”榮獲2018年諾貝爾生理學或醫學奬。免疫療法取得的突破錶明，人類認識問題的程度發生瞭變化，從關注錶麵的癥狀逐漸轉移到解決更加復雜多變的生物學本質。

從以上內容來看，免疫療法似乎是一項絕妙的突破，但實際上，在很長一段時間內，免疫療法並不被人們看好，在十九世紀後期被首次提齣後，大多數科學傢都認為免疫係統可以對抗癌癥是無稽之談，他們不相信癌細胞可以被免疫係統識彆為入侵者。在那之後，免疫療法經曆瞭一段漫長的孕育期，盡管最初受到瞭質疑，但針對免疫療法的工作依然按照計劃嚮前推進。1980年3月31日齣版的時代雜誌以癌癥治療為封麵文章主題，將乾擾素（interferon）稱為“針對癌癥的青黴素”，用以形容當時尚未被證實的免疫療法，可如此高調的贊揚背後，卻是寸步不前的遲滯。人們信心大失，認為免疫療法辜負瞭宣傳，根本就是炒作。而實驗結果有好有壞，沒有一緻而明確的結論，也使得當時的投資者開始動搖，甚至一些曾經堅定不移相信免疫療法的人也産生瞭懷疑。

來源：

http://content.time.com/time/covers/0,16641,19800331,00.html

與此同時，針對癌癥的研究數量激增，耗資巨大。在過去50年裏，沒有任何一類研究工作花費的資金可以和癌癥領域相提並論。1971年，時任美國總統的尼剋鬆（Richard Nixon）簽署《國傢癌癥法案》（National Cancer Act of 1971），首次嚮癌癥發起進攻。人們滿懷期待，認為如此大的陣仗定能讓治愈癌癥易如反掌。尤其是上世紀60年代兒童急性白血病被“聯閤化療”成功治愈更是加深瞭人們的期盼，研究人員甚至認為我們可以在1976年完全攻剋癌癥，恰好可以趕上美國建國200周年。

然而，所有人的期待都落空瞭。盡管癌癥病人的護理方麵有所改善，但是期待中的巨大飛躍並沒有齣現。這並不是說研究人員的成果不夠優秀，這隻是凸顯瞭他們麵臨的挑戰有多麼巨大。停滯不前的狀況使人們意識到，想要取得突破，我們需要深入瞭解癌癥和免疫的生物學基礎，還需要來自NIH的更多資助。

在這一背景下，免疫療法取得瞭突破。第一種免疫療法於1992年獲得FDA的批準成功上市，但在當時並沒能引起轟動，它依然是一種邊緣療法，在獲得理想的療效之前，沒有一傢製藥公司敢於去承擔這個風險。製藥公司的態度搖擺令免疫療法的推進之路充滿坎坷，盡管獲得瞭NIH及其他機構的資助，但前路依舊渺茫，挑戰依然巨大。

首先是一綫的研究數據錶明，臨床實驗的結果參差不齊：免疫療法似乎僅對某些癌癥和患者有效，這令一綫臨床醫生對免疫療法的態度更加謹慎。其次是其龐大的在研數量，截止到2019年有2000多種免疫療法處於臨床前或臨床實驗階段，但這種井噴式的增長帶來瞭新的問題：市場上並沒有足夠的空間可以容納這些療法的研發，投資熱潮可能會因此過早消散。還有一個問題是，免疫療法的價格過於昂貴，一般來講需要耗費數十萬美元；諾華的CAR-T療法需要花費每位患者475,000美元。最後，人們對它的療效依然存在質疑，中短期時間內免疫療法能把人治好多少尚未可知。（詳見：腫瘤免疫療法首次成功已有9年，現在進展到哪裏瞭？丨摸象記）

毫無疑問，免疫療法非常重要，它的齣現給很多患者帶來瞭希望，它是人類對癌癥和醫學前沿一次強有力的進攻，但我們不能忽視它存在的問題以及它所麵臨的睏境。它依然深陷在Eroom定律的模式裏。仔細分析它的艱難發展的過程，將有利於我們理解當下醫學突破將會如何發生。

未來不僅充滿未知，還充滿瞭偉大的想法

免疫療法的齣現並不是靈光一現的幸運，就像mRNA疫苗和其他的一些成功案例一樣，除瞭足夠多的資金投入和人員投入，這些突破還經曆瞭漫長的醞釀，經曆瞭無數次撞破頭的死鬍同，無數個錯失的機會，它意味著很多科研人員麵對著的被邊緣化、被看輕、被質疑、甚至是上下求索卻苦苦無果的一生。在巴斯德的年代，研究人員依托著一個基礎實驗室和幾個助手的協同工作就能取得偉大突破；在19世紀三四十年代，弗萊明（Fleming）、錢恩（Chain）和弗洛裏（Florey）成功發現青黴素的背後，依托著一個大學院係和一個研究型醫院；而現代，我們試圖攻剋癌癥，需要分布在世界各地尖端實驗室成韆上萬的研究人員共同聯手。

來源：nobelprize.org

1945 年諾貝爾生理學或醫學奬被聯閤授予亞曆山大・弗萊明爵士、恩斯特・鮑裏斯・錢恩爵士和霍華德・沃爾特・弗洛裏爵士，以錶彰他們“發現瞭青黴素及其對各種傳染病的療效”。

從巴斯德的狂犬病疫苗到輝瑞mRNA疫苗，人類在不同的階段都取得瞭令人驚嘆的突破，而這一切變得越來越具有挑戰性。巴斯德在充滿未知、資源稀缺、工具不發達、理論也匱乏的情況下取得瞭瞭不起的突破，可以說是前無古人後無來者。當迴到現代社會，雖然我們麵臨的挑戰被無限放大，但我們配備瞭更好的科研條件和更強的科研團隊，我們相信，在某個地方，還有著一個巴斯德，甚至是很多很多巴斯德在默默低頭工作著，正在等待著屬於他們靈光一現的時刻。

Eroom定律並不僅僅反映瞭醫藥行業的現況，它也許反映瞭一種常態：在我們現在的世界裏，留給我們去解決的問題處在更高的層次上，伴隨著我們的不斷進步和積纍，我們必將在某一刻取得突破。

未來不僅充滿未知，還充滿瞭偉大的想法。

編譯來源：

https://thereader.mitpress.mit.edu/breakthrough-problem-erooms-law/

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