近期國內多省市的新冠疫情非常凶猛。先是吉林“禁止跨省跨地區流動” 後是上海“全域靜態管理”。從上海市衛生健康委員會發布的數據來看 抵禦新冠的另一麵盾牌！長效中和抗體為何能實現持久保護？ - 趣味新聞網

近期國內多省市的新冠疫情非常凶猛。

先是吉林“禁止跨省跨地區流動”，後是上海“全域靜態管理”。

從上海市衛生健康委員會發布的數據來看，今年2月26日至5月6日，纍計本土確診55384例（陽性感染者總數超60萬），在院治療7699例（其中重型464例，危重型87例），死亡528例[1]。

在匯總死亡病例的特徵的時候，我們發現幾乎所有患者均 閤並有包括晚期惡性腫瘤、嚴重的心血管疾病、糖尿病、慢性腎髒病等嚴重的多髒器基礎疾病 ，且病情危重。

這也提示，那些有進展為重癥的感染者應該盡早開始抗病毒治療。根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[2]，中和抗體組閤安巴韋單抗/羅米司韋單抗和小分子藥物Paxlovid被推薦用於輕型和普通型，且伴有進展為重型高風險因素的成人。

不過需要注意的是，第九版《診療方案》明確指齣， 使用Paxlovid前應詳細閱讀說明書，不得與呱替啶、雷諾嗪等高度依賴CYP3A進行清除，且其血漿濃度升高會導緻嚴重和/或危及生命的不良反應的藥物聯用 。實際上， 閤並重度肝腎功能不全（eGFR [3]。而 不直接經過肝腎代謝的長效中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗則不存在這樣的問題 。

電鏡下的新冠病毒（圖源：NIAID-RML）

此外，雖然接種疫苗可以顯著降低重癥和死亡風險，但一些特殊群體因無法接種疫苗或對疫苗反應差而無法獲得保護。例如，那些 對疫苗成分過敏或者齣現嚴重不良反應的患者，不適閤接種疫苗；對於存在免疫抑製的患者而言 （例如長期使用免疫抑製藥物，器官移植，正在接受治療的血液係統和實體腫瘤），他們 對疫苗反應差，接種瞭疫苗後中和抗體滴度非常低，感染的風險仍然較高 [4,5]。

因此上述脆弱人群無論感染還是發生重癥的風險都更高， 對於治療疾病或是預防感染，長效中和抗體無疑都是目前較好的選擇 。

那麼究竟什麼是長效中和抗體？應用時為何可以不考慮腎髒功能，又為什麼能同時發揮治療及預防新冠感染的作用？要想從根本上瞭解這些問題，我們還得從抗體的結構，以及代謝方式說起。

從抗體的結構認識抗體的代謝

抗體是人體免疫係統的重要組成部分，人類在1890年代纔發現它的存在，直到1960年代科學傢纔知道隻有淋巴細胞纔能産生抗體[6]。

近半個世紀的科學研究成果告訴我們，人體內的抗體有IgA、IgD、IgE、IgG和IgM五大類。其中 IgG類抗體占比最高，大約占血清中抗體總量的85% ；濃度最大，高達9.5�C12.5mg/mL； 半衰期最長，平均為23天 [7]。

人體內五大類抗體的基本特徵[7]

目前臨床治療用的抗體也主要是IgG類， 治療或預防新冠肺炎的中和抗體也都是IgG類抗體 ，因此後麵的內容我們也主要圍繞IgG類抗體展開。

從結構上看，IgG類抗體由4條多肽鏈組成，兩條長的重鏈（h）和兩條短的輕鏈（l），四條鏈在一起組成一個“Y”型結構。

IgG類抗體結構示意圖[7]

從功能上看，IgG抗體又可以分成兩大部分：“Y”上半部分的兩臂是抗原結閤片段（Fab），負責識彆結閤抗原，例如結閤新冠病毒S蛋白的就是中和抗體的Fab部分；“Y”下半部分是 可結晶片段（Fc） ，這部分雖然不與抗原結閤，但是介導多種生物學效應，而且 與抗體的半衰期密切相關 。

從分布上看，IgG是具有極性的大分子蛋白質，它們通過對流及受體介導的跨細胞轉運兩種方式由循環係統進入不同器官及組織[7]。有研究人員曾係統地分析瞭IgG抗體在不同組織的分布情況，他們發現， 肺部IgG濃度相對較高，約為血漿濃度的14.9% ，心髒這一數據約為10.2%，腎約為13.7%[8]。

從代謝上看，作為大分子蛋白， IgG的清除不需要肝細胞色素酶係統代謝，因此與相關藥物無相互作用 [9]；IgG也不會經過腎髒濾過或分泌，而是主要是被組織內皮細胞或單核細胞攝取並分解清除[10]。

早在1960年代，Roger Brambell博士就提齣瞭一種抗體代謝機製，他認為位於細胞區室和/或細胞錶麵上的受體可以保護IgG抗體，使其免於被分解代謝[11，12]。1989年，Neil E. Simister和Keith E. Mostov終於剋隆到瞭保護IgG抗體的受體，它就是新生兒Fc受體（FcRn）[13]。

經過二三十年的研究，FcRn保護IgG抗體的機製已經基本明確。具體來說就是，血液中的IgG抗體會被內皮細胞或單核細胞攝取，進入細胞之後， IgG抗體在酸性（pH在6-6.5時）內體中與FcRn結閤（毫摩爾或納摩爾級的低親和），免於被溶酶體降解；未與FcRn結閤的IgG（由於其他IgG的競爭）將進入溶酶體降解 ；隨後與FcRn結閤的IgG抗體被轉運到細胞錶麵，在那裏遇到生理環境（pH在7.4左右），IgG抗體與FcRn分開，IgG抗體被重新釋放到組織間液或血液中[14]。

FcRn調節IgG代謝的機製[15]

從理論上講，通過FcRn與IgG的結閤，可以調節體內IgG的平衡： 當IgG大量存在時，結閤IgG的FcRn趨於飽和，不能與FcRn結閤的IgG將被溶酶體降解，而當IgG濃度低時，IgG與FcRn結閤得以保存 [14，15]。這也是IgG抗體平均半衰期能長達23天的原因。已經有動物實驗錶明，FcRn缺陷會導緻小鼠體內IgG的半衰期從6-8天縮短到1天[15]。

可以說錶達FcRn的細胞其實就是IgG抗體水平的調節器。雖然IgG抗體的糖基化、電荷和等電點（pI）、靶點介導的藥物處置（TMDD），以及抗藥物抗體（ADA）等也會影響抗體的代謝，但是FcRn是最關鍵也是被研究的最多的IgG抗體代謝調節因子[14]。

親和力更強，半衰期延長

近年來，科學傢圍繞IgG抗體的Fc段氨基酸序列做瞭大量的研究，試圖找到影響IgG抗體與FcRn親和力的關鍵氨基酸。

相關研究錶明，IgG抗體Fc段的T250Q/M428L、V308P、M428L、M252Y/S254T/T256E（YTE）、M428L/N434S（LS）、N434A和N434H等多種突變，能在pH為6的情況下，提高改造後的IgG與FcRn的親和力，同時保證瞭二者在生理pH條件下的分離不受影響。這些突變體的體內實驗錶明，它們可使食蟹猴和恒河猴體內改造後的治療抗體的終末半衰期延長2-4倍[14]。

半衰期的延長意味著血藥濃度能長時間維持在一個較高的水平，而血藥濃度的持久穩定，也意味著靶器官肺部的中和抗體濃度也會長期維持在較高的水平，這對於疾病的治療和預防都是非常有價值的 。已經有研究錶明，抗體半衰期的延長，會使它們的作用更持久[16-18]。

在上麵提到的所有Fc突變類型中， YTE是研究的最多且使用最廣泛的突變形式之一 。例如，呼吸道閤胞病毒（RSV）中和抗體Nirsevimab（MEDI8897）就經過瞭YTE改造。

臨床前的研究錶明，Nirsevimab的Fc段引入瞭YTE突變之後，與原始抗體相比，在食蟹猴體內的半衰期增加瞭3倍以上[19]。而兩項臨床研究錶明，Nirsevimab在人體內的平均半衰期在60天左右[20，21]，是普通IgG類抗體平均半衰期的3倍左右[7]。

最重要的是， Fc段經過YTE改造後的抗體能提供持久且有效的保護作用 。例如，單次注射Nirsevimab就可將早産兒/足月兒齣現就醫的呼吸道閤胞病毒感染風險降低70%以上，而且 這種保護作用至少能持續150天 [20，21]。

長效抗體，長久保護

同樣地，我國目前唯一獲批的抗新冠病毒抗體組閤 安巴韋單抗/羅米司韋單抗的Fc段也經過瞭YTE改造 。改造後，安巴韋單抗/羅米司韋單抗在人體內的 半衰期延長到46-76天，是普通IgG抗體的2-3倍 [22]。

這一改變也使得安巴韋單抗/羅米司韋單抗 在靶器官肺部的濃度和暴露量顯著提升，可長時間保持抗病毒活性，這在一定程度上也維持瞭它們對新冠病毒變異株的抵抗能力 。由此可見，具有長效半衰期的安巴韋單抗/羅米司韋單抗， 在治療感染的同時，還有望給免疫功能低下的感染者提供長久的保護，在一定的時間內降低他們再次感染的風險 。此外，長半衰期也為這一組閤新冠暴露後和暴露前預防的臨床研究（進行中）提供瞭基礎。

和安巴韋單抗/羅米司韋單抗一樣， Evusheld（Tixagevimab/Cilgavimab）這對中和抗體組閤的Fc段也經過瞭YTE改造 [23]，改造後它們在人體內的半衰期長達90天左右[24]。

就在上個月20日，由Mark T. Esser領銜的研究團隊，在《新英格蘭醫學雜誌》上發錶瞭中和抗體組閤Tixagevimab/Cilgavimab用於新冠肺炎暴露前預防的詳細臨床數據[23]。

首先來看入組這個研究受試者的人口學特徵[23]：他們的平均年齡為53.5歲，其中43.4%的受試者年齡在60歲或以上；入組時77.5%的受試者被認為感染新冠後有較高的重癥風險。

結果顯示，與安慰劑相比， 隨訪6個月時，Tixagevimab/Cilgavimab組閤使新冠有癥狀感染風險降低瞭82.8% [23]。這意味著，單次注射Tixagevimab/Cilgavimab組閤可以給高風險群體 提供至少6個月的免疫保護 [23]。

正是基於以上數據，Tixagevimab/Cilgavimab已獲得FDA和EMA批準，用於新冠肺炎暴露前預防[25,26]。適用人群為： 由於醫療原因而導緻免疫中度至重度受損，或因接受免疫抑製藥物或治療而無法對新冠疫苗産生足夠免疫反應的人；以及由於對新冠疫苗和/或新冠疫苗成分有嚴重不良反應（如嚴重過敏反應）史，而不建議接種任何已批準或授權新冠疫苗的人 [25]。

總的來說，抗新冠病毒中和抗體Fc段的YTE改造，大幅延長瞭中和抗體的半衰期，使它們具備瞭強效治療和長期預防新冠感染的能力。

在未來，長效中和抗體會成為疫苗的有力補充，給不能接種疫苗或對疫苗響應較低的高危人群提供長久的免疫保護。

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本文作者丨BioTalker