昨日 在FDA推遲決策三個月後 首個國産CART美國上市，定價近300萬人民幣，數據太好一度被做空 - 趣味新聞網

昨日，在FDA推遲決策三個月後，南京傳奇生物與強生聯閤開發的CAR-T産品西達基奧侖賽在美國獲批上市。

這是第一個成功上市的國産CAR-T産品、也是全球第二款基於BCMA靶點的CAR-T産品，將用於治療復發/難治性多發性骨髓瘤成人患者。

據強生公司北美製藥集團總裁Scott White稱，定價為46.5萬美元，閤人民幣近300萬。

此前在中國上市的兩款CAR-T産品定價120萬和129萬人民幣，已經被認為是天價藥，西達基奧侖賽在美國的定價是中國已上市CAR-T産品的2倍多。

就在兩周前，另一傢中國創新藥企信達生物，其核心産品PD-1剛剛遭FDA拒絕。

西達基奧侖賽的獲批，對於正處於至暗時刻的中國的創新藥産業無疑是一記強心劑，有行業人士將其稱為關鍵性勝利、“國産創新藥齣海的裏程碑”。

數據好到難以置信，一度引來做空機構

業內人士從來都不懷疑，西達基奧侖賽“一定”會獲批，“沒有問題”。

這是全球第二款基於BCMA靶點的CAR-T療法。BMS和藍鳥生物的CAR-T療法Abecma於2021年3月獲批，定價41.5萬美元，而一年後上市的西達基奧侖賽定價更高――46.5萬美元。

“後上市、藥價還定那麼高，它是有底氣的”， 南京應諾醫藥科技有限責任公司董事長鄭維義博士說， “它比Abecma的效果好”。

對西達基奧侖賽數據的質疑，都隨著FDA的正式批準，煙消雲散瞭。國際骨髓瘤基金會首席醫療官約瑟夫・米哈伊爾錶示，該研究的有效性“的確前所未有，所以人們纔為之振奮”。

2017年6月，在久負盛名的美國臨床腫瘤學年會上，彼時還籍籍無名的南京傳奇生物一戰成名。在年會的最後一天，研究組織者、西安交通大學第二附屬醫院血液內科副主任趙萬紅醫生略顯緊張，他要嚮與會者報告一項數據極其完美的早期臨床試驗結果：

35名接受傳奇生物CART治療的既往治療後復發的多發性骨髓瘤患者中，有33人（94%）在治療後2個月獲得臨床緩解，客觀緩解率達到瞭100%。

“這比以往任何一傢的數據都要好”“好到難以置信”， 強生旗下子公司楊森製藥的癌癥研究負責人彼得・萊博維茨在2018年接受《金融時報》采訪時還在感嘆，彼時兩傢已經敲定瞭閤作。

但在2017年，當完美的臨床數據來自於一傢中國小公司，質疑似乎要比驚嘆更理所當然一些。畢竟直到5年後，在信達/禮來的ODAC會議上，仍有FDA代錶提到在722之前，“中國80%的臨床數據存在造假嫌疑”。

實際上，在ASCO現場聽到傳奇生物的報告時，彼得・萊博維茨也的確懷疑過，“這可能不是真的”。據《華爾街日報》報道，是當時在場的一位楊森科學傢說服傳奇生物首席科學官範曉虎博士嚮彼得・萊博維茨介紹瞭研究成果。

在範曉虎參觀瞭強生工廠後，萊博維茨又帶著20人考察團――比當時傳奇生物項目員工數還多――到南京調查研究瞭兩天，最終確信研究和數據的真實性。

“大廠的BD人員和投資方要看原始數據，而不隻是看ppt，當時大廠看好這款産品”。傳奇的數據不止贏得瞭強生的認可，北恒生物的首席醫學官陳傑博士曾參與過項目評估，他當時任職的BMS曾考慮過和傳奇閤作，但因決策流程太長，最終沒能拿到項目。

但風波仍未停歇。2018年9月，因一傢名為“閻火研究”的做空機構指責傳奇生物“臨床數據涉嫌造假，商業價值存在泡沫”，傳奇生物母公司金斯瑞股價盤中跌超40%，一度停牌。

做空報告中指責強生盡調隻做瞭兩天，不夠充分。此時距傳奇強生敲定閤作並支付3.5億美元首付款，已經過去瞭9個月。強生則通過界麵新聞迴應稱，評估仔細，且已經在美國成功生産齣該産品，還獲準開展第一個BCMA CAR-T臨床試驗，治療瞭第一位患者。

萊博維茨後來稱，在他做過的眾多交易項目中，這是“遇到的阻力最大的一次”。

為什麼是傳奇？

西達基奧侖賽最終還是經住瞭考驗。在今年1月的摩根大通的醫療健康年會中，傳奇生物最新公布瞭24個月的長期隨訪數據，客觀緩解率為97.9%，82.5%的患者達到完全緩解，且有60.5%患者在2年後仍存活、無疾病進展。

陳博士告訴八點健聞，“西達基奧侖賽和Abecma兩者靶點相同，也都是第二代CAR-T，西達基奧侖賽療效更好，可能的差彆是CAR，細胞動力學或CMC的差彆。這說明傳奇的這款産品基礎研究紮實。”

而對於中國創新藥研發來說，“基礎研究紮實”是十分難得又罕見的評價。

“判斷一個藥是不是好藥的標準就是能不能解決未滿足的臨床需求，要麼這個病沒藥治，你做齣瞭藥；要麼其他藥效果都不如你好，你做齣瞭革命性的改進”，鄭維義告訴八點健聞，在新藥研發過程中，療效要比價格更重要。

盡管在後期臨床進度中落後於Abecma未能第一個上市，但是第一個獲得中美臨床臨床批件、臨床效果又優於競品的西達基奧侖賽顯然是個“好藥”。2018年，免疫療法之父Carl H. June接受《金融時報》采訪時毫不吝惜對傳奇的贊揚，在中國其他各傢還在跟隨前人研究時，“傳奇生物是個例外”。

但中國的CAR-T賽道能者眾多，為什麼是當時籍籍無名的傳奇？

傳奇生物避開瞭當時的熱門靶點。“大傢都在做CD19靶點，對小公司來說，選擇靶點和適應癥很重要，大熱的靶點，可能你從一開始就進不去”， 一位在創新藥領域深耕多年的投資人告訴八點健聞。

差異化競爭的原則不足為奇，但奇特之處在於，這個靶點的來源並不“功利”。同為研發者的鄭維義對範曉虎博士的研發故事印象深刻，“它選擇瞭自己認為好的領域，這個疾病沒有很好的藥，它覺得應該可以去做，所以，沒有模仿和參照彆人”。

而之所以會對BCMA和多發性骨髓瘤感興趣，則是因為範曉虎作為醫生和研究者的積纍。在加入金斯瑞之前，範曉虎做過腎移植中心的醫生，也做過免疫與基因的研究。

鄭維義認為，醫生對疾病和病人的認識和理解要更為深刻。

“美國的Cart産品，最開始也是由醫生研發齣來的，它本質上是一個定製化的技術。這個反而是醫生能很快做齣來，隻要有病人，可以做臨床”。上述投資人告訴八點健聞，“傳奇生物和範博士對行業發展瞭解得比較透，有運氣，也有對行業的理解和積纍”。

運氣也不可謂不重要。早期細胞療法定位不明，監管較為寬鬆，對快速推進CAR-T臨床有利。2017年12月，原國傢食藥監總局齣台瞭指導原則，明確將細胞治療産品作為藥品管理，在此之前，作為醫療技術監管的CAR-T，若需開展臨床試驗，隻需要獲得醫院內部倫理委員會的許可。

據《金融時報》報道，患者招募在美國可能需要一年甚至更長時間，中國可能幾個月就可以招齊，且中國患者基數大，最終進組人數要比Abecma多一倍。

即便瞭解到範曉虎當年做CART是因為情有獨鍾，且經過瞭一段被人嘲笑且共擠實驗室的歲月，但如同每一個“明星産品”的研發曆程一樣，熱忱、運氣、基礎研究、臨床價值、差異化競爭、以患者為中心、九死一生......總會是雞湯故事裏不變且枯燥的關鍵詞。

隻不過，從業者的心境變瞭。當有“生還者”齣現，曾經酷愛冒險的人們又迴味起瞭九死一生的獲得感，重新燃起瞭鬥誌。

“不要想著復製傳奇，復製齣來也是失敗。不管是産品還是經驗，你不要去想著傳奇能給我們帶來什麼。新藥研發，一定是基於對行業和疾病的積纍和理解，來選擇適應癥，選擇一個就是市場或者是患者急需的，然後去攻剋它，這就是價值所在瞭”，鄭維義如是說。

什麼是國産創新藥齣海成功的關鍵？

紐約時報對此評論道，西達基奧侖賽的獲批為想要將中國藥物帶到美國又擔心數據質量的跨國藥企提供瞭一條可藉鑒道路，即在美國人群中開展獨立的驗證性研究。

一位CAR-T領域的創業者告訴八點健聞，這次相當於“批的是強生的工藝和臨床數據；傳奇的CAR”。上述投資人同樣認為，“與強生的閤作對産品的推動很重要，在我看來，（西達基奧侖賽）很大程度上也是一個強生的藥”。

2017年12月， 傳奇生物與強生達成閤作，傳奇“授予強生全球許可，共同開發和商業化LCAR-B38M在多發性骨髓瘤方麵的應用”，雙方協定，在大中華地區，強生與南京傳奇將以30/70的比例共同承擔成本和分享收益；除此之外的全球其他地區，這一比例為50/50。

協議還規定，強生需在支付3.5億美元的首付款。現在看來，3.5億美元或許有點虧，但陳傑告訴八點健聞，“對於2017年的傳奇，是可接受的。關鍵是top 10大廠的背書和全球化是最重要的價值”。

就如同本土藥企更懂中國，跨國藥企也更懂美國。

鄭維義對八點健聞分析，即便在産品不錯的情況下，中外藥企在應對FDA審評時也有差距。

在西達基奧侖賽獲批過程中，強生起到瞭關鍵的作用。強生主導的美國1b/2期臨床試驗中，設立瞭9個組，對可能齣現的情況進行瞭詳盡的研究。

“大型藥企有足夠好且有經驗的團隊來設計臨床試驗，來做控製。強生在設計臨床的時候，給這款相當於是五綫用藥的療法，留下瞭往前走的空間，方案設計非常完善，做足瞭各種情況下的檢驗”。

陳傑也認為，強生按照國際多中心和ICH的標準做的CARTITUDE-2研究（注冊臨床試驗），事先也與FDA 有充分溝通，數據好，可溯源，臨床研究操作經得起稽查，所以，最終結果不會意外。

與之形成鮮明對比，信達生物的PD-1沒有獲批卻在行業的預料之中。

盡管FDA援引2016年的數據指責中國80%的臨床數據造假，已經有失偏頗，帶有對中國巨大的偏見，但是，客觀來看，信達沒有按照FDA的要求，針對美國最先進的療法進行頭對頭比較，而是按照中國的標準與化療藥作比較，就嚮FDA提交申請，實在很難獲批。

“到美國申請上市，就不能按照中國的標準來瞭。而且要充分溝通，不能因為FDA官員在非正式的交流中，說歡迎中國藥企去美國上市，可以用中國數據報批，就以為真的可以這麼做，”有創新藥行業人士這樣嚮八點健聞錶示。

信達和禮來在ODAC會議上強調“顛覆性定價策略”，結果證明“監管部門關鍵看療效。而且價格高也是美國創新藥的一個特點。這跟中國是不一樣的。”

FDA給齣的迴應，也確實強調在監管決策中，不會考慮價格或競爭，“成本和藥品定價不應作為ODAC會議的討論主題”。

傳奇不可復製，不過傳奇生物的成功還是對行業有很強的藉鑒意義。

“就是一定要有紮實的基礎研究、要找到未被滿足的臨床需求，還有就是在中間所有環節中，都要嚴格按照監管部門的要求來操作。”鄭維義嚮八點健聞錶示，這要求管理者有很強的綜閤能力，“需要自己把控全局，不能完全交給CRO瞭事。”

事實上，傳奇生物的成功在中國並不典型。客觀事實是，在過去相當長時間裏，雖然大量資金湧入創新藥領域，但是一個全球首創的項目，如果還是針對罕見病，因為沒有可類比的可觀的市場前景，融資是非常睏難的。

近年來，在國談、集采壓價的情況下，創新藥前景越來越不被看好。

而在美國，不僅罕見病、完全沒有藥可用的病種，受到政策鼓勵更容易批準，而且還有更好的定價空間。西達基奧侖賽46.5萬美元的定價，在中國是不可想象的，強生甚至預計其銷售峰值可達到50億美元。

西達基奧侖早前也已經提交申請在中國上市，業內認為其在中國的定價或略高於已經上市的兩款CAR-T産品。傳奇開創的先河能改變投資者的觀念嗎？越來越多價格昂貴的新藥好藥上市，多元的支付方式建立還遠嗎？

於煥煥、陳廣晶｜撰稿

徐卓君｜編輯

本文首發於微信公眾號“八點健聞”（ID：HealthInsight）

尊重原創版權，未經授權不得轉載，侵權責任自負