撰文 | 王沛璐根據美國流行病學數據 霍奇金淋巴瘤占兒童惡性腫瘤的6% JCO｜分層治療可降低兒童霍奇金淋巴瘤患者長期副作用 - 趣味新聞網

撰文 | 王沛璐

根據美國流行病學數據，霍奇金淋巴瘤占兒童惡性腫瘤的6%，兒童發病率在15~19歲青少年中最高。為提高療效、降低副作用，其治療方案在過去半個世紀經曆瞭許多演變。

霍奇金淋巴瘤化療方案速覽

ABVD : 多柔比星A、博萊黴素B、長春花堿V、達卡巴嗪D

MOPP : 氮芥M、長春新堿O、甲基苄肼P、強的鬆P

AB VE/P C : 多柔比星A、博來黴素B、長春新堿V、依托泊苷E+、強的鬆P、環磷酰胺C

OEPA : 長春新堿O、依托泊甙E、潑尼鬆P、多柔比星A

COPDAC : 環磷酰胺C、長春新堿O、潑尼鬆P、達卡巴嗪DAC

COPP : 環磷酰胺C、長春新堿O、甲基苄肼P、強的鬆P

COPP/ABV : 環磷酰胺C、長春新堿O、甲基苄肼P、強的鬆P+、多柔比星A、博來黴素B、長春花堿V

化療是霍奇金淋巴瘤的主要治療方法之一，其方案常以ABVD、MOPP為骨架。為瞭降低生殖毒性及其他遠期副作用，兒童霍奇金淋巴瘤往往會選用無烷化劑方案，比如ABVE/PC方案（北美）、OEPA和COPDAC方案（歐洲）。由於霍奇金淋巴瘤細胞分裂活動較高、對放療敏感，自上世紀70年代擴大野放療 （EFRT，照射受纍野及野外更大區域）被用於臨床，如今美國兒童霍奇金淋巴瘤5年生存率已超過95%。 近幾年治療方案改進主要以降低遠期不良反應為目標，總體趨勢是高劑量、寬照射野的放療逐漸減少、精準分層的綜閤治療逐漸增多。

相比於其他腫瘤患者群體，霍奇金淋巴瘤幸存者的晚期死亡和嚴重並發癥風險更高，如繼發惡性腫瘤、心血管疾病、肺部病變、性功能障礙、糖尿病等內分泌異常。上世紀90年代危險度分層治療 （risk-adapted therapy）首次用於兒童霍奇金淋巴瘤，宗旨是在疾病進展、復發風險小的患者中避免過度治療，而為高風險患者提供更高強度的前期治療。所謂危險度分層治療，是指根據患者的預後相關指標如腫瘤分期、B癥狀、結節外受纍等決定治療方案。盡管少量研究提示分層治療兒童霍奇金淋巴瘤的長期並發癥較少，然而該結論仍缺乏足夠的證據支持。

2021年7月10日，聯閤團隊發錶於 Journal of Clinical Oncology 題為 Impact of risk-adapted therapy for pediatric Hodgkin lymphoma on risk of long-term morbidity: a report from the Children Cancer Survivor Study 的文章中， 研究者使用北美兒童癌癥幸存者研究（CCSS）隊列中確診於1970~1999年的霍奇金淋巴瘤幸存者數據，比較瞭近三十年接受不同治療的幸存者中嚴重並發癥的發病率，從而分析危險度分層治療對長期副作用的影響。

按照美國NCI的常見不良事件評價標準CTCAE v4.03，該研究僅考慮3級（嚴重或者緻殘）、4級（危及生命、需要緊急治療），及5級（死亡）的慢性健康狀況，並專注於三大類並發癥：心肺疾病、繼發惡性腫瘤，及內分泌病變。研究者驗證瞭以下假設：

(1) 並發癥風險在1990~1999年確診幸存者中比1970~1979年確診幸存者低；

(2) 相比接受單一鬥篷野放療（照射受纍野及大部分縱膈上淋巴結）的幸存者，接受綜閤治療的幸存者，如COPP/ABV方案、ABVE/PC及受纍野放療（IFRT，照射受纍野及周圍淋巴結）方案，並發癥風險更低；

(3) 相比於其他幸存者，未接受放療而采用多藥化療方案的幸存者並發癥風險較低。

研究者還估算瞭按照典型風險度分層治療的霍奇金淋巴瘤幸存者發生嚴重並發癥的風險。

研究者將2996名確診後隨訪≥5年的兒童幸存者按照確診年份分成瞭三組：1970~1979年 （n=1097），1980~1989年 （n=1057），1990~1999年 （n=842）。三組幸存者在疾病復發率上無明顯差異，可以觀察到放療的劑量和範圍在逐漸降低，而中等劑量烷化劑和蒽環類藥物的使用逐漸增多（如下圖所示）。

不同時期人群治療劑量分布: (A) 胸部放療, (B) 腹部放療, (C)蒽環類, (D)烷化劑。

研究發現，這些幸存者在35歲時齣現3~5級慢性健康狀況的纍積發病率達31.4%，其中心肺疾病（10.1%）、內分泌疾病（13.3%）及繼發惡性腫瘤（9.4%）的發病率相近（如下圖所示）。女性幸存者（41.3%）中嚴重並發癥發生風險為男性幸存者（23.1%）的兩倍，該差異是由內分泌病變、繼發惡性腫瘤造成的。90年代診治的幸存者發生3~5級並發癥風險比70年代的幸存者低20%，其中繼發惡性腫瘤風險降低最為明顯（由70年代的10.9%降至5.7%）。

嚴重並發癥 (3-5級慢性健康狀況) 纍積發病率: (A) 總體及三大類並發癥, (B) 性彆差異, (C) 診斷年代差異。

相比高劑量（≥35 Gy）擴大野放療，接受局限於胸頸部的高劑量鬥篷野放療的幸存者繼發惡性腫瘤的風險降低瞭50%，但總體3~5級慢性健康狀況沒有太大改善 （如下圖所示）。在高劑量胸部放療之外，增加烷化劑或蒽環類 （如MOPP、COPP、或ABVD方案）並沒有顯著增加發生3~5級慢性健康狀況風險。相比於接受單一高劑量鬥篷野放療者，接受較低放療劑量（

不同治療組嚴重並發癥(3-5級慢性健康狀況)纍積發病率

在控製診斷年代、性彆、確診時年齡等因素後，研究者發現，接受蒽環類藥物的幸存者存在更高的心肺疾病風險，而1990~1999年接受治療的幸存者的總體嚴重並發癥、繼發惡性腫瘤及心肺疾病的風險更低。接受高劑量烷化劑 的幸存者發生嚴重並發癥的風險比未使用烷化劑的要高，而使用低劑量鬥篷野放療比使用高劑量鬥篷野放療的幸存者發生並發癥風險要低。根據兒童腫瘤協作組低分險、中風險治療方案，接受風險分層治療的兒童幸存者在30歲時纍積嚴重並發癥發病率（14.5%）低於接受高劑量胸部放療的幸存者（25.1%）。

接受不同治療的幸存者30歲時3-5級慢性健康狀況的纍積發病率

總體而言， 這項研究指齣，危險度分層治療兒童霍奇金淋巴瘤有助於降低長期副作用，當治療方案中不包含放療時，幸存者遠期心肺疾病和繼發惡性腫瘤的風險最小，而分層治療方案可進一步降低長期並發癥風險。研究還指齣女性更可能經曆兒童時霍奇金淋巴瘤治療帶來的副作用，特彆是放療相關的繼發惡性腫瘤和內分泌病變，而用於進展或復發腫瘤的挽救治療有著和70年代擴大野放療相當的長期副作用。

雖然研究有局限，比如僅納入生存期>=5年的幸存者，並不能全麵地揭示兒童霍奇金治療的利弊，但它為進一步改善治療方案、提高兒童HL幸存者的生存質量以及長期護理提供瞭方嚮。

撰文

製作

排版 | 車潔 校對 | uu