發表日期 3/21/2022, 8:50:21 PM
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解讀MDT指導下的HER2陽性乳腺癌腦轉移治療策略。
乳腺癌易發生腦部轉移,其中HER2陽性乳腺癌患者中樞神經係統(CNS)轉移的比例為30%~55%[1]。盡管抗HER2靶嚮治療延長瞭乳腺癌患者的生存期,提高瞭顱外病竈的控製率,但血腦屏障的存在極大地削弱瞭大部分係統治療藥物對腦腫瘤的殺傷作用,使得乳腺癌腦轉移成為臨床治療難題。HER2陽性乳腺癌一旦發生腦轉移,其預後較差,這類患者的有效管理成為臨床麵臨的一大挑戰[2]。近期, 歐洲腫瘤內科學會 (ESMO) 官方期刊ESMO Open發錶瞭一篇題為“How we treat HER2-positive brain metastases”的綜述[3], 將HER2陽性乳腺癌腦轉移的治療方法進行瞭概述,現將相關內容解讀如下,以饗讀者。
HER2陽性乳腺癌腦轉移的特點和病程發展
腦轉移的發生率因乳腺癌亞型和分期而異,尤其是在晚期乳腺癌患者中,HER2過錶達與腦轉移風險增加相關。一方麵,HER2的過錶達或異常擴增使得乳腺癌細胞的侵襲性更強,從而更易嚮腦部轉移。另一方麵,在抗HER2靶嚮治療時代,抗HER2治療在HER2陽性乳腺癌患者中的應用極大地改善瞭患者的生存,CNS可能由於其生物學特殊性(血腦屏障)成為HER2過錶達乳腺癌細胞的“避難所”[3]。
對於接受保乳治療和全身治療的HER2陽性早期乳腺癌患者,10年內發生腦轉移的風險約為12%。而對於HER2陽性晚期乳腺癌患者,約50%的在患病期間齣現腦轉移。在HERA試驗中,中位隨訪4年後,CNS事件作為初始復發部位的風險較低(麯妥珠單抗和觀察組均為2%,P=0.55)。
在HERA試驗死亡的患者中,最初使用麯妥珠單抗治療的患者有減少CNS事件的趨勢(47% vs. 57%),但是這種差異仍然不具有統計學意義(P=0.06),且在這些死亡患者中兩組的CNS事件的發生率都非常高。該研究結果提示隨著病程的進展,轉移性HER2陽性乳腺癌患者腦轉移的發生率可能也隨之增高。這一發現也引發瞭對於HER2陽性乳腺癌抗HER2治療下腦轉移發生風險的思考[3]。
目前而言,沒有任何輔助治療(包括麯妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼或T-DM1)被證明能夠預防CNS復發。例如,在ALLTO試驗中,未觀察到CNS作為首個復發部位的發病率差異(拉帕替尼聯閤麯妥珠單抗組和單抗組均為2%)。
同樣,在KATHERINE試驗中,1486名新輔助抗HER2治療後仍有殘留病竈的患者被隨機分為繼續使用麯妥珠單抗或切換到T-DM1治療組。盡管T-DM1組轉移事件顯著減少,但是CNS作為首個復發部位的風險並沒有減少,兩組患者中均有5%發生,且腦部轉移占T-DM1 組遠處復發事件的一半以上。在T-DM1組中,4.8%的患者CNS是唯一的復發部位,而麯妥珠單抗組為2.8%。在ExteNET試驗中,奈拉替尼輔助治療早期HER2陽性乳腺癌8年隨訪數據顯示,奈拉替尼組CNS轉移的發生率為1.3%,安慰劑組為1.8%。這些研究結果共同說明抗HER2輔助治療並不能預防腦轉移的發生[3]。
HER2陽性乳腺癌腦轉移的治療
乳腺癌腦轉移的治療應貫徹多學科診療模式,治療目的是控製轉移病竈、改善患者癥狀、提高生活質量,最大限度延長患者生存時間。乳腺癌腦轉移治療手段包括手術、放療、藥物治療和對癥支持治療。總體治療原則是在充分評估全身情況的前提下,優先考慮針對腦轉移的手術和/或放療,同時閤理考慮全身治療[4]。
目前而言,包括手術、立體定嚮放射外科治療(SRS)和全腦放射治療(WBRT)在內的局部治療仍然是乳腺癌的主要治療手段,治療方式的選擇主要由患者預後,是否存在神經係統癥狀,轉移竈的數目、大小、分布情況及既往接受過何種治療決定。這些治療方案如何選擇以及怎麼排兵布陣,需要經驗豐富的多學科團隊討論決定。一般而言,手術適閤於無顱外病竈或顱外病竈已得到控製的單個病竈腦轉移患者,且腦部病竈較大或涉及到腫大等。對於此前沒有確診轉移性疾病的患者,手術也可以提供病竈組織以確認疾病轉移的狀況。
在圍手術期,一般推薦針對手術部位進行放射治療,從而改善局部控製。對於單個、小的且部位不可及的腦部病竈,一綫SRS是手術之外的替代選擇。對於腦部齣現多處轉移的患者,SRS對病竈數有限的患者則非常閤適。對照研究數據顯示,在至多4個病竈的腦轉移患者中,SRS優於WBRT。
在一項正在進行的隨機對照研究中,針對5-20個腦部病竈患者,比較瞭SRS和WBRT的療效,目前尚無結果。鑒於其的急性和慢性毒性,一般情況下先會考慮避免WBRT,但在顱內病竈多且有多個大病竈的情況下,通常需要采用WBRT方案。對於新診斷HER2陽性患者,如果腦轉移有限且無癥狀或癥狀輕微,也可考慮係統治療作為一綫治療。如果局部治療後發展CNS進展,係統治療也會被考慮[3]。
當腦轉移患者需要考慮進行係統治療時,根據臨床情況有以下幾種治療策略(圖1和錶1)。
錶1. HER2陽性腦轉移的係統治療選擇[3]
圖1. HER2陽性腦轉移的治療路徑[3]
01
沒有任何全身性疾病癥狀,但CNS復發的患者
針對齣現CNS轉移而無顱外疾病徵象的患者,主要通過手術和/或放療治療CNS進展,目前尚缺乏前瞻性研究來指導除局部治療外的治療選擇。但臨床上通常在CNS疾病局部治療後采用麯妥珠單抗或麯妥珠單抗+帕妥珠單抗治療(以及雌激素受體陽性疾病患者的內分泌治療)[3]。
02
全身性疾病穩定,但發生局部CNS進展的患者
針對全身性疾病穩定,但發生CNS局部進展的患者,通常采用SRS治療進展性CNS病變,並繼續現有的全身治療。其中抗HER2單剋隆抗體可在整個放療過程中持續進行,若患者正在接受化療,則暫停化療,並在放療完成後1-2周恢復。如果患者在較短時間間隔內發生重復CNS進展事件,則傾嚮於推遲SRS並轉換為全身治療,既有助於控製全身病竈,又能對微轉移疾病産生潛在療效。
一般而言,對於尚未接受T-DM1的患者,推薦使用該藥物。其次,對於既往在T-DM1治療期間發生進展的患者,傾嚮於在腦轉移患者中使用圖卡替尼+卡培他濱+麯妥珠單抗三聯治療,可增加患者的CNS緩解率、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS),這主要是基於在HER2CLIMB試驗中,針對291例腦轉移患者,圖卡替尼三聯治療組的1年PFS率為24.9%,而安慰劑組僅為0%(HR=0.48,95%CI 0.34-0.69,P
針對T-DM1和HER2靶嚮TKI治療後CNS仍發生進展的患者,可以考慮其他全身治療(例如麯妥珠單抗聯閤卡鉑或多柔比星脂質體,或高劑量麯妥珠單抗聯閤帕妥珠單抗),但其證據通常是基於小型非隨機研究或病例報道。盡管在經過HER2 靶嚮TKI治療的患者中,圖卡替尼和奈拉替尼均有治療反應,但總體而言,HER2 靶嚮TKI序貫治療的療效尚未得到充分驗證[3]。
03
全身性疾病穩定,但CNS進展的患者(如多處CNS微小病竈)
當患者的全身性疾病穩定或緩解,但CNS進展伴許多不適閤行SRS的小CNS病變時,推薦WBRT(如果尚未給予)與全身治療。如果患者尚未接受圖卡替尼+卡培他濱+麯妥珠單抗治療,則考慮使用該聯閤療法並密切隨訪,以期延遲WBRT及其相關毒性的發生。對於已接受WBRT的患者,則考慮全身治療(如果尚未接受圖卡替尼、臨床試驗或上文和錶1中列齣的其他方案)[3]。
04
CNS廣泛進展的患者
盡管基於安全性考慮,臨床上會盡可能避免采用WBRT,但是針對CNS廣泛進展的患者,WBRT能有效控製發病率和死亡率,並且往往會有很好的治療反應[3]。
05
同時齣現CNS和顱外進展的患者
對於同時發生CNS和全身進展的患者,建議遵循指南推薦的晚期HER2陽性乳腺癌治療策略,但優先選擇具有CNS治療活性的方案[3]。
其他處理意見
既往鑒於腦轉移瘤患者整體預後較差,乳腺癌腦轉移放射性腦壞死報道的總體發生率低,尤其是癥狀性腦壞死,發生率僅6%-11%。但在綜閤治療背景下,HER2陽性乳腺癌的生存已獲得顯著延長,相關放射性腦壞死的報道也逐漸增多。臨床醫生應注意,在某些情況下,SRS後放射學顯示為進行性CNS疾病的情況可能是放射性壞死。如果懷疑放射性壞死,將通過間隔成像進行臨床隨訪。
如果齣現癥狀性腦壞死,因其往往存在顱高壓癥狀,目前以地塞米鬆為代錶的糖皮質激素是經典的一綫治療用藥。此外,抗血管內皮生長因子藥物理論上可以阻止血腦屏障破壞,從而減輕血管源性水腫及相關癥狀,一些臨床研究也顯示相關藥物可改善放射性腦壞死的影像學錶現[3]。
臨床試驗方法
隨著對HER2陽性腦轉移瘤生物學特性瞭解程度的加深,目前有許多臨床試驗正在探索HER2陽性CNS轉移管理的新方法,若可行,則鼓勵參與此類試驗。盡管血腦屏障使得某些全身治療藥物的遞送充滿挑戰,但在屏障被破壞的情況下,大多數藥物似乎可以穿透CNS,雖然有時藥物濃度較低。此外,乳腺癌腦轉移的遺傳學差異和CNS腫瘤微環境的差異,也是值得探索的研究方嚮,這些將有助於探尋更多有效治療方案[3]。
總結
HER2陽性腦轉移的治療較為復雜,需要有經驗的多學科團隊共同參與。目前已經開展一係列臨床研究探索現有治療方案在腦轉移患者中的活性,並正在開發具有治療潛力的新型藥物。隨著乳腺癌腦轉移的發生越來越常見,臨床上改善乳腺癌腦轉移預後的需求也愈加迫切,未來製定更加有效的治療策略來管理並最終預防CNS疾病顯得尤為重要[3]。
參考文獻:
[1]Lin NU, Amiri-Kordestani L, Palmieri D, et al. CNS metastases in breast cancer: old challenge, new frontiers[J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(23): 6404-6418.
[2]馬莉, 王慧, 佘春華,等. 乳腺癌腦轉移研究進展[J]. 中華乳腺病雜誌:電子版, 2015, 9(3):6.
[3]Stavrou E, Winer EP, Lin NU. How we treat HER2-positive brain metastases. ESMO Open. 2021 Oct;6(5):100256.
[4]2021 CSCO乳腺癌診治指南
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審批編號:CN-90915 有效期至:2023-1-20
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