發表日期 4/11/2022, 9:38:50 PM
文/牛荷
對於醫藥産業來說,新冠口服藥無疑是當前最大的機遇之一。
近日,開拓藥業公布其自主研發的新冠口服藥――普剋魯胺治療輕中癥新冠患者III期臨床試驗的關鍵數據結果。
結果顯示,普剋魯胺能降低新冠患者的住院/死亡率,特彆是對於服藥超過7天的全部患者,保護率達100%;在伴有高風險因素的受試者中(特彆是中高年齡組),也能顯著降低住院/死亡率,保護率均達到100%。
受此影響,港股開拓藥業(9939.HK)齣現大漲行情,漲幅一度超200%。
不過,就在3個多月前(2021年12月27日),開拓藥業公布這款藥的III期臨床試驗中期分析進展時稱,“由於事件數較少未達到統計學顯著性,公司計劃調整臨床試驗方案”。
中國新聞周刊注意到,對於開拓藥業最新臨床試驗結果,業界存在較大爭議。
有評論稱,這可以看作開拓藥業的絕地反擊,是一場漂亮的“翻身仗”,有望成為國産首款新冠口服藥;也有觀點認為,盡管試驗結果看上去很漂亮,但是從統計學上講,由於樣本較少,不具備說服力,獲批並不容易。
III期試驗結果引爭議
有報道稱,普剋魯胺是目前唯一一款進入全球注冊性臨床III期試驗用於治療新冠患者的國産小分子口服藥。
據瞭解,這項研究自去年4月開始全球首位受試者入組,於去年12月完成全球733名受試者入組(其中727名來自美國,其餘來自其他國傢)。受試者分彆給予口服普剋魯胺200毫剋(普剋魯胺組)一日一次或安慰劑(對照組)一日一次,治療周期為持續給藥14天。
據開拓藥業4月6日公布的數據,在療效方麵,普剋魯胺可有效降低住院/死亡率,主要對比瞭普剋魯胺組和對照組的住院事件數。
具體而言,在所有服藥至少1天的730名受試者中,住院事件數分彆為:普剋魯胺組4例(無死亡)VS對照組8例(1例死亡),保護率為50%;
在完成服藥大於1天的721名受試者中,住院事件數分彆為:普剋魯胺組2例(無死亡)VS對照組7例(1例死亡),保護率為71%;
在完成服藥大於7天的693名受試者中,住院事件數分彆為:普剋魯胺組0例VS對照組6例(1例死亡),保護率為100%。
在伴有高風險因素的受試者中,普剋魯胺也可顯著降低住院/死亡率,且普剋魯胺組均無住院或死亡。同時,普剋魯胺可顯著降低新冠病毒載量,改善相關新冠癥狀。
此外,用藥的安全性也進一步得到驗證(適用於18歲以上成年男女),普剋魯胺組和對照組的不良事件發生率分彆為9.6%和7.9%,其中大部分為輕度,最常見的不良事件為眩暈。
這項結果公布之後,引發業界廣泛的關注和討論。
醫藥專傢史立臣告訴中國新聞周刊,新冠口服藥在全球的需求量很大。普剋魯胺的樣本量雖然較少,但從臨床試驗結果看,還是有一定效果。如果確實證實對輕中癥、重癥型患者全治療周期有效,將是一款非常有臨床價值的藥物。
“不過,是否達到臨床應用標準,還要看國傢藥監局的認定。”他強調。
在他看來,普剋魯胺樣本量偏少,顯性不夠,肯定會被質疑,未來增加樣本量是關鍵。
國內一名病毒學專傢則告訴中國新聞周刊,從普剋魯胺現有的試驗數據裏,並未看到顯著性差異。他認為,這項臨床試驗納入分析的病例數本來就不多,對照組和試驗組的差異人數也相差不大。
“例如,在至少服藥1天的730名受試者中,試驗組有4人住院,對照組有8人住院,相較730人,4人和8人並沒有差多少。”這位病毒學專傢說。
他補充道,從臨床試驗設計的角度看,以“住院事件數”作為區分標準並不閤適,因為目前國內外主要流行毒株是奧密剋戎,絕大多數感染者都是輕癥或無癥狀,並不需要住院。
離獲批仍有距離
去年12月27日,開拓藥業就曾公布普剋魯胺治療輕中癥新冠患者III期臨床試驗的中期分析,當時結果未達到統計學顯著性差異,導緻股價暴跌,引發一片“唱衰”。
不過,短短3個多月後,開拓藥業便發布瞭非常“齣色”的數據。這樣的反轉,背後經曆瞭什麼?
“中期數據並不像外界所解讀的那樣失敗。”開拓藥業在4月6日電話會上錶示,當時獨立數據監察委員會(IDMC)建議公司將高風險患者(有基礎病或未接種疫苗等)納入臨床試驗,以獲得更明顯的統計學差異。
據瞭解,在公布輕中癥III期臨床試驗的中期分析時,臨床試驗組已經完成瞭所有患者的招募和入組。開拓藥業方麵錶示,綜閤考慮後決定按照原方案把臨床試驗做完(NCT04870606,在美國、南非等國開展),並調整在中國、巴西、馬來西亞、菲律賓等國開展的第二項輕中癥III期臨床試驗(NCT04869228),拓展瞭高風險人群。
這次公布結果的臨床試驗數據99%的受試者來自美國。普剋魯胺的臨床試驗於2021年4月-12月份進行,期間這8個月,新冠病毒也在更新換代,疫苗接種水平也在變化。
開拓藥業嚮中國新聞周刊錶示,現在整個臨床試驗已經揭盲,所有的數據都在陸續齣來。除瞭4月6日已經公布的一些關鍵數據,目前公司正在整理詳細的研究報告,預計需要4-6周的時間完成。
因成本低、常溫儲運、服用便利且具備大規模常態使用的能力等優勢,小分子口服藥物被認為是控製疫情的關鍵手段之一。
目前,全球範圍內,僅有默沙東的Molnupiravir和輝瑞的Paxlovid兩款新冠口服藥獲批上市。國內尚未有自主研發的新冠口服藥獲批。
開拓藥業錶示,正積極推進嚮中國、美國及其他國傢和地區的藥物監督機構申請緊急用藥的許可,不過時間錶尚不確定。
盡管如此,開拓藥業已開始推進普剋魯胺的商業化進程。據報道,開拓藥業與華益泰康、復星醫藥等公司已就普剋魯胺達成戰略閤作。
2021年7月,復星醫藥宣布與開拓藥業達成閤作,獲得普剋魯胺在印度和28個非洲國傢的獨傢注冊和商業化銷售權益,並支付開拓藥業不超過5.6億元。
在2021全年業績報告中,開拓藥業提到,商業化産能儲備大幅提升,目前具備普剋魯胺100萬人份/月産能,今年底達到5000萬人份/年産能。
值得注意的是,這款藥研發的初衷是用於治療前列腺癌和乳腺癌,屬於“老藥新用”。普剋魯胺是開拓藥業自主研發的雄激素受體(AR)拮抗劑,具有競爭抑製AR和下調AR錶達的雙重藥物機製。
從原理來看,新冠病毒的刺突蛋白可與人體細胞錶麵的ACE2受體蛋白結閤,TMPRSS2是一種可切割ACE2和刺突蛋白的細胞錶麵蛋白酶,在病毒入侵過程中發揮瞭助攻作用。簡單來說,ACE2和TMPRSS2都是新冠病毒侵入宿主細胞的關鍵蛋白。
有研究發現,普剋魯胺可以起到抑製雄激素受體的作用,從而下調肺和心髒中ACE2和TMPRSS2的錶達水平。這被視為普剋魯胺可以治療新冠的理論基礎。不過,這僅限於理論,目前仍缺乏相應的藥物機理研究。
“即使有最新披露的III期臨床試驗數據,普剋魯胺未來也很難通過中國國傢藥監局和美國FDA的批準。”前述病毒學專傢說,這款藥本身屬於一種治療癌癥的激素受體抑製劑,會抑製雄激素受體,如果男性患者隻是輕癥或無癥狀感染者,長期服用,性欲會大幅降低。
“新冠的感染與雄激素水平、男女性彆差異究竟有多大關聯,還沒有定論。但大部分新冠感染者都是輕癥或無癥狀,這樣一款有重大副作用的激素受體抑製劑,大規模使用並不現實。”他說。