發表日期 5/9/2022, 9:24:00 AM
4月29日,諾令生物原研産品一氧化氮吸入治療儀INOwill N200獲批國傢藥監局三類醫療器械注冊證,正式進入臨床商業應用。這是 國內首個獲批的醫療級一氧化氮氣體治療設備 ,兼具即時發生、實時監測及按需輸送智能一體化高端醫療器械功能,也是 國際上首款獲批的以電化學催化法奠基的即時發生一氧化氮治療設備 。該産品的獲批實現瞭國産原創零的突破,開啓瞭全球一氧化氮氣體治療藍海市場的全新時代。
一氧化氮(NO)是首個被發現參與細胞信號傳導的內源性氣體分子,廣泛存在於人體內,參與多種生理過程。NO氣體分子擴張血管的機製研究在上世紀末取得重大突破並榮獲1998年諾貝爾奬;此後多年間,臨床研究陸續揭示瞭NO作為內源性氣體信號分子的相關機理,證實瞭NO在促血管舒張、抗感染、刺激軟組織再生、防止血小闆粘附等方麵的重要生理作用。
一氧化氮(NO)吸入療法是一種新興氣體療法,於上世紀九十年開始發展起來。1999年,全世界第一台鋼瓶NO傳輸儀INOmax取得美國FDA認證,開啓瞭NO醫療商業化的篇章。此後,NO吸入療法在海內外廣泛應用於臨床,能夠有效降低相關疾病緻死率,成為ICU重要的急救方式之一。其適應癥也由新生兒持續性肺動脈高壓、急性呼吸窘迫綜閤徵(ARDS)、急性肺炎、支氣管哮喘、吸入性肺損傷、腫瘤拓展至COVID-19的治療。
在疫情期間,NO吸入療法備受國際市場關注,Bellerophon、VERO Biotech等國際企業的NO吸入療法相繼獲得FDA批準用於COVID-19的治療。特彆是在肺動脈高壓和呼吸衰竭急重癥治療方麵,NO吸入療法的有效性和安全性已得到瞭國內外臨床專傢的高度一緻認可,並形成瞭科室診療指南和建議。
截至目前,NO吸入療法和其他外用療法依然需要用NO氣體鋼瓶配閤復雜的給藥係統來調節監測NO的濃度, 便利性、安全性以及經濟可及性等方麵缺陷均製約著NO氣體療法的應用發展。
作為國內及國際上首款醫療級電化學催化法即時發生一氧化氮氣體治療設備,INOwill N200不僅可以做到即時發生一氧化氮氣體,而且能精準調控NO濃度,滿足重大臨床需求,填補國內空白,同時為海內外NO氣體吸入治療市場提供革命性選項。
氣體吸入治療需求旺盛,
一氧化氮治療儀乘風而起
INOwill N200一氧化氮氣體療法主要 適應癥為 肺動脈高壓相關急重癥 ,包括動脈性肺動脈高壓(特發性/遺傳性PAH、先天性心髒病、新生兒持續性肺動脈高壓等),肺部疾病和/或低氧所導緻的肺動脈高壓(COPD、睡眠呼吸暫停、ARDS、間質性肺病變、高原性肺水腫等),以及肺動脈阻塞性病變所緻肺動脈高壓。這類疾病患者 數量多,存在發病凶險、死亡率較高 等問題,臨床需求亟待滿足。
以新生兒持續性肺動脈高壓(PPHN)為例。最新研究顯示,2021年全國新生兒約1000萬,其中直接新增PPHN患兒預計為2萬人[1]。此外,國內呼吸衰竭患兒每年約新增92.7萬人[2],其中10%[3]伴隨肺動脈高壓,即9.3萬人。另據WHO發布的《早産兒全球報告》,每年約200萬的早産兒中,高達19.3%[4]會患有支氣管發育不良(BPD),而其中伴隨新生兒肺動脈高壓的平均比例高達26%[5],即10萬人。總計來看,我國每年新生兒PPHN患者數量約新增21.3萬人。
在臨床醫學上,治療新生兒肺動脈高壓的底層邏輯,是依靠NO擴張肺小動脈,緩解肺動脈高壓。2019年,中國醫師協會新生兒科醫師分會推齣《一氧化氮吸入治療在新生兒重癥監護病房的應用指南(2019版)》,其中關於NO吸入治療的適應癥、指徵部分多為強推薦或高質量層級。除上述指南外,國內新生兒領域許多專傢近年來也陸續發錶瞭多篇高質量研究,闡述瞭NO在新生兒科,尤其是新生兒肺動脈高壓治療中的重要作用。
然而,與臨床治療指南不相稱的是市麵上十分有限的NO治療獲取方式。目前 國內傳統治療方法是使用工業NO鋼瓶或西地那非(偉哥) 。然而前者受製於鋼瓶設備體積龐大、監測不夠精密、氣體來源受限等問題,不能讓NO物盡其用,且存在一定的安全風險;後者通過藥理學作用激發內源性NO分子生成,具有一定的擴張肺內血管的作用,但會帶來頭痛、嘔吐、視力異常等副作用,且並不適用於新生兒。正因如此,國內長期存在有NO治療方案可循、無NO治療手段可用的局麵,市場上對廉價、便攜式的純淨NO治療氣源的需求十分迫切。
此前,受限於NO氣體鋼瓶及流量控製儀産品iNOmax的全球專利保護,NO氣體即時發生治療産品在很長一段時間都停留在技術蓄力階段。2017年iNOmax專利過期後,美國FDA終於在2019年首次批準瞭一款NO氣體即時發生治療産品Vero Genosyl。 而國內的NO氣體治療賽道仍是藍海 :在諾令生物INOwill N200獲批前,尚無任何國內或進口産品涉及NO即時發生治療領域,且傳統NO氣體鋼瓶治療領域的競爭也比較有限。
醫療級即時發生吸入NO需要攻剋的 技術難點包括原料安全易獲、反應條件可控、氣液分離高效、高純度輸送NO 【不能形成相當量的有毒二氧化氮(NO2)氣體】等,涉及化學、生物學、材料學、工程學等多領域的研發攻堅。
放眼全球,目前獲批上市的新一代即時産生吸入NO治療設備僅有美國的Vero Biotech一款,其利用的是裂解還原的技術路徑,催化四氧化二氮(N2O4)轉變成NO2並進一步生成NO氣體。然而其缺陷也十分明顯:原料N2O4為劇毒物質,且通過裂解還原方式得到的NO中含有相當量的有毒的NO2氣體,存在較大的安全隱患。而在國內,目前僅有傳統的鋼瓶式NO流量控製儀與氣體鋼瓶配閤使用,可及性、安全性、便攜性等方麵均存在明顯短闆。
無需鋼瓶供氣,便攜易帶,
製備快捷,精準控量
當前全球僅有三個技術流派可以持續不間斷地提供醫療級吸入一氧化氮(NO),分彆為電化學催化係、裂解還原係、等離子放電係。
諾令生物一氧化氮治療儀INOwill N200將顛覆性的電化學催化法核心專利技術與多項工程專利技術疊加融閤:使用安全性好的無機鹽作為原材料調配電解液,在催化劑作用下,通過電解還原亞硝酸根離子,在電極上産生高純度的一氧化氮;利用特彆設計的氣液分離技術,進一步將生成的一氧化氮從電解液中提取並進入氣體輸送單元;按照治療的濃度要求,依靠精心設計的氣路係統和高精度的流量控製部件,氣體輸送單元將一氧化氮精準地輸送到患者端。
基於 國際首創的電化學催化NO即時發生方法 , INOwill N200以傳統鋼瓶五十分之一的體積,穩定提供五倍於鋼瓶體積的氣體容量 ,可實現 長時間、快速、精準、穩定的高純度一氧化氮氣體輸齣 並實現 無障礙輕鬆安全移動, 應用於多種場景下的肺動脈高壓治療。由此告彆瞭NO鋼瓶運輸、存儲、迴收的繁瑣步驟及高昂運作成本,開啓國內醫療級NO氣體臨床應用的全新格局。
此外,INOwill N200還整閤瞭多項工程專利技術:
精密而小巧的可替換微釋控反應體,融閤瞭緩釋和動態控製技術。 當NO氣體使用完後,僅需要定期更換“微釋控反應體”即可確保NO的可持續供給。
高精度流量傳感器疊加智能補償技術,保證NO氣體快速、精準且長時間恒定輸齣。 即便在高頻振蕩通氣下,仍可精確控製NO濃度,根據應用場景實現不同劑量和模式的NO釋放。
相變傳感器采樣技術, 可實時高精度監測NO、NO2和O2濃度,確保臨床治療安全可靠。
諾令生物一氧化氮治療儀INOwill N200
INOwill N200一氧化氮生發穩定,濃度誤差不超過±1PPM,且安全性更優。 同時,基於NO分子的抗菌、抗凝生物學機製,INOwill N200的使用可降低手術中使用體外循環係統引起的炎癥和並發反應風險。
獲禮來亞洲、北極光創投等投資,
加速一氧化氮治療全球布局
諾令生物作為國內首傢專注於NO氣體治療的技術平台型醫療企業,能夠率先布局肺動脈高壓領域、推齣首款國産NO治療儀,離不開其從臨床需求齣發的産品開發邏輯,也離不開其背後強大的科研、臨床專傢團隊支持與強大的商業化能力。
人纔儲備方麵, 諾令生物核心管理團隊由擁有豐富臨床和醫療管理實戰經驗專傢、NO緩釋生發技術領域教授、生物科學領域和高端生命支持類醫療設備領域資深專傢組成,多人擁有海外留學及全球500強企業高管經驗。
專利方麵, 諾令生物圍繞NO即時發生技術、氣體傳感、氣體緩釋控製技術布局瞭近50項海內外專利,充分樹立瞭産品設計中的各項核心模塊如電化學螯閤催化法、氣液分離裝置、循環過濾係統、流量傳感精準算法等的商業壁壘。
商業化方麵, 2020年至2021年,諾令生物剋服疫情影響逆勢迅猛發展,在位於南京市江北新區的研發生産總部新增瞭近4000m2的研發實驗室及生産辦公廠區。主要功能區域包括全新實驗中心、自動化生産綫、潔淨生産車間、質檢區域及其他附屬辦公區域。國際先進的研發和産業化儀器設備已完成配置,且工廠已通過歐洲體係考核,預計將形成年産近韆台整機設備和近萬個反應體耗材的目標産品産業化能力。
諾令生物南京研發、生産總部
融資方麵, 公司自創辦以來迅速發展,2021年已完成B輪融資,獲得禮來亞洲基金、北極光創投、本草資本、鷹盟資本、南京江北科投等知名機構超億元投資。目前即將完成 B+輪融資籌備 ,以備 産品研發、臨床試驗、市場準入、學術閤作、市場推廣、産能拓展 等方嚮上的持續發力。
管綫拓展,
“in China for global”
諾令生物自成立之初即堅定 “in China for global” 戰略,一方麵對技術研發的要求比肩國際前沿水平,另一方麵積極謀劃海外市場布局,真正意義上做到引領NO治療的全球化進展。
公司在美國加利福尼亞州設立海外運營總部,負責研發科學討論、海外商務拓展及注冊閤規事宜,全職員工均為博士背景,具備十年以上醫藥、醫療器械、功能食品等領域的全球化注冊及運營經驗。另外,諾令生物已在南京建立研發生産總部,在北京建立醫學市場中心,在長沙建立醫療消費品運營基地。
截至2022年4月,諾令生物已有兩款産品開啓歐盟CE認證流程,其中第一張歐盟CE注冊證預計在2022年下半年取得。
據諾令生物創始人毛雯博士介紹,公司對INOwill産品的國內推廣銷售有著清晰的階段性策略。基於NO及氣體即時發生核心技術平台,諾令生物已經開啓瞭國內醫療級NO氣體臨床應用的獨傢全産業鏈布局。
公司目前已有 五款成型NO産品管綫 ,包括便 攜式 NO吸入治療儀、NO發生氣療儀、戶外便攜NO發生機、便攜NO發生小型機、呼齣NO檢測儀 ,嚮慢阻肺、肺縴維化等更多未滿足臨床需求進行拓展,預計五年內至少取得3個三類醫療器械注冊證。NO之外的氣體檢測及治療上下遊相關的多個領域也在穩步探索中。
目前,公司已針對研發方嚮、市場策略、商務拓展、融資節點等進行瞭中長期發展規劃。2022年則重點推進INOwill N200的上市推廣工作,同時保持各産綫研發注冊進度,並拓展平台化産品及消費品的研發上市。
參考文獻:
【1】中華醫學會兒科學分會新生兒學組,新生兒肺動脈高壓診治專傢共識,中華兒科雜誌,2017
【2】409例新生兒呼吸衰竭臨床資料分析,鬍淑英等,2011年浙江省醫學會兒科學分會學術年會暨兒內科疾病診治新進展國傢級學習班論文匯編,2015
【3】Steinhorn RH.Neonatal pulmonary hypertension[J].Pediatr Cric Care Med,2010
【4】支氣管肺發育不良定義和命名的演變與治療進展,常立文,中國小兒急救醫學,2016
【5】支氣管肺發育不良的肺血管發育與肺動脈高壓的診斷和治療相關問題,施麗萍,中國小兒急救醫學,2016