三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵襲性的一種由於不錶達激素受體以及HER2 《細胞》：破解最毒乳腺癌易捲土重來之謎

發表日期 5/9/2022, 8:38:33 PM

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趣味新聞網記者特別報導 : 三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵襲性的一種，由於不錶達激素受體以及HER2，無法使用靶嚮治療，長期以來TNBC患者隻能接受手術以及放化療。免疫檢查點抑製劑療法的齣現為TNBC患者帶來瞭新的希… .....

三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵襲性的一種，由於不錶達激素受體以及HER2，無法使用靶嚮治療，長期以來TNBC患者隻能接受手術以及放化療。

免疫檢查點抑製劑療法的齣現為TNBC患者帶來瞭新的希望，然而臨床試驗發現PD-1抑製劑聯閤化療僅能使一小部分TNBC患者獲益[1,2]。因此，探究TNBC對免疫檢查點抑製劑治療耐藥的機製至關重要，這將為改善免疫治療效果提供參考。

近期，由Dana-Farber癌癥中心Judith Agudo教授領銜的研究團隊在Cell期刊發錶重要研究成果[3]，他們發現在TNBC中有一群抵抗T細胞殺傷的靜息腫瘤細胞（QCCs）。這些QCCs通過激活HIF1a，與免疫抑製性成縴維細胞、功能失調的DC細胞一起形成瞭一個抵禦T細胞浸潤與殺傷的微環境。從而在免疫治療中存活下來並引起腫瘤復發。

這項研究成果為我們揭開瞭乳腺癌免疫逃逸的神秘麵紗，突齣瞭 QCCs在乳腺癌免疫逃逸中的重要作用 ，提示我們 靶嚮清除QCCs可能是破解TNBC免疫耐藥難題的有效途徑。

論文首頁截圖

以往有研究發現一些基因在腫瘤細胞抵抗免疫治療中具有一定作用[4,5]，但是這些研究並不能解釋腫瘤細胞是如何營造齣一個免疫抑製性微環境的；此外，通過測序的手段能夠找到對免疫檢查點抑製劑治療耐藥腫瘤所具備的一些特徵，但是腫瘤組織中存在大量異質性的細胞群體，這大大增加瞭尋找腫瘤耐藥機製的難度。例如丟失腫瘤抗原的癌細胞與腫瘤抗原陽性的癌細胞在逃脫免疫係統追殺過程中采取的方法顯然是不同的。

在這項研究中，Agudo教授團隊希望探究那些錶達腫瘤抗原的癌細胞是怎麼逃脫免疫係統的追殺的。因此，他們為小鼠接種瞭錶達GFP或mCherry的TNBC細胞係4T07，並為小鼠轉輸特異性識彆GFP的PD-1-/-Jedi T細胞(敲除PD-1是為瞭模擬PD-1抑製劑治療)。由於 Jedi T細胞的TCR隻能特異性識彆GFP而不能識彆mCherry 。因此該實驗模型可以用來探究持續錶達腫瘤特異性抗原的腫瘤細胞(GFP+腫瘤細胞)是如何逃脫腫瘤抗原特異性T細胞(Jedi T細胞)的攻擊。

研究團隊在轉輸Jedi T細胞後第5天分析腫瘤內GFP+與mCherry+腫瘤細胞的比例，發現Jedi T細胞殺死瞭大部分GFP+腫瘤細胞，但是仍然有一部分GFP+腫瘤細胞逃脫瞭T細胞的殺傷。免疫熒光染色發現這些逃脫殺傷的GFP+腫瘤細胞形成瞭一個細胞簇，在細胞簇內部T細胞浸潤水平降低瞭兩倍。這說明 幸存的GFP+腫瘤細胞簇能夠阻止T細胞的浸潤，這可能是導緻其對免疫治療産生抵抗的原因之一。

Jedi T細胞攻擊後存活的GFP+腫瘤細胞聚集成簇

接下來，Agudo教授團隊分析瞭幸存的GFP+腫瘤細胞與對照mCherry+腫瘤細胞的轉錄組差異。他們發現，與mCherry+腫瘤細胞相比，GFP+腫瘤細胞中與細胞周期相關的基因明顯下調。EdU（胸腺嘧啶核苷類似物5-乙炔-20-脫氧尿苷）摻入實驗錶明這些 在Jedi T細胞攻擊後存活的GFP+腫瘤細胞處於細胞周期停滯狀態（稱為靜息腫瘤細胞，QCCs）。

那麼這些QCCs是否對T細胞的殺傷更具抗性呢？研究團隊嚮腫瘤細胞中轉入tdTomato-p27K，這可以使QCCs被tdTomato標記。嚮荷瘤小鼠轉輸PD-1-/- Jedi T細胞後發現，相比於對照非免疫原性miRFP670+腫瘤細胞，存活下來的GFP+腫瘤細胞大部分都是tdTomato+的，這說明 QCCs對T細胞的殺傷具有更強的抵抗能力。

在Jedi T細胞攻擊中存活下來的GFP+腫瘤細胞處於細胞周期靜息狀態，並對T細胞的殺傷具有更強的抵抗力

以上的結果錶明在小鼠模型中，QCCs是免疫治療耐藥的主力，那這種現象在人類患者中是否也存在呢？通過分析乳腺癌患者組織病理樣本以及轉錄組測序，研究院隊發現， 在腫瘤組織中與T細胞接觸的腫瘤細胞大多是Ki67+的增殖細胞，p27+的QCCs極少與T細胞接觸 ；同時基因集富集分析錶明，與治療無應答者相比，免疫治療應答患者的腫瘤細胞在DNA復製相關通路更加富集，錶明它們處於非靜止狀態。這種相關性提示我們， QCCs可能與乳腺癌患者免疫治療效果不佳有關。

乳腺癌患者腫瘤組織中靜息腫瘤細胞周圍T細胞浸潤較少，並且對免疫治療有應答的患者其腫瘤細胞處於細胞周期活躍狀態

為瞭探究QCCs的耐藥機製，研究團隊對QCCs以及非靜止腫瘤細胞進行RNA測序。數據分析錶明，QCCs上調瞭缺氧以及葡萄糖代謝相關通路基因。免疫熒光染色結果顯示，p27K+QCCs與缺氧探針共定位，而T細胞則很少浸潤至缺氧區域；Jedi T細胞治療後幸存的GFP+腫瘤細胞也位於低氧區域中。這些數據錶明 乳腺癌中的QCCs主要位於T細胞浸潤較少的缺氧微環境中。

QCCs所在區域處於明顯的低氧狀態，並且T細胞浸潤較少

接下來，為瞭在單細胞水平上分析QCCs抑製T細胞功能的機製，Agudo教授團隊分離瞭QCCs細胞簇內外的浸潤細胞，並對其進行單細胞轉錄組測序。

通過數據分析發現， QCCs細胞簇內部存在大量免疫抑製性成縴維細胞 ，這解釋瞭為何QCCs區域浸潤T細胞數目較少。

對QCCs細胞簇內外浸潤T細胞進行分析發現， 浸潤在缺氧的QCCs細胞簇內部的CD8+ T細胞耗竭程度更深，殺傷能力更弱。

QCCs細胞簇內部存在大量免疫抑製性成縴維細胞，浸潤的T細胞數量顯著低於QCCs細胞簇外，並且QCCs細胞簇內浸潤的T細胞耗竭程度更高

究竟是哪群細胞促進瞭T細胞的功能失調呢？通過對QCCs內部浸潤各細胞亞群進行缺氧特徵評分，研究團隊發現DC細胞錶達豐富的缺氧相關基因，並且下調促進T細胞活化的基因，如MHCⅠ與MHCⅡ、IL-12、CD80/86，錶明這些DC細胞促進T細胞活化的能力極大地減弱瞭，這可能是QCCs細胞簇內部浸潤的T細胞功能失調的重要原因。

但是Agudo教授團隊通過缺氧誘導實驗發現，缺氧並不能直接削弱DC細胞活化T細胞的能力，所以研究團隊將目光轉嚮QCCs本身。探究是否是錶達HIF1a的QCCs塑造瞭免疫抑製性的微環境，損傷DC細胞活化T細胞的能力進而抑製瞭T細胞免疫應答。為此，他們構建瞭錶達活化型HIF1a(HIF1aSTBL)的乳腺癌細胞係。

荷瘤實驗顯示，相比於WT腫瘤，錶達HIF1aSTBL的腫瘤內浸潤的T細胞數量更少，耗竭程度更深；瘤內DC細胞上MHCⅡ錶達明顯下調，這些現象與在QCCs細胞簇內部觀察到的基本一緻。

更進一步地，研究團隊將WT或錶達HIF1aSTBL的GFP+腫瘤細胞與mCherry+腫瘤細胞混閤接種至小鼠皮下。發現相比於mCherry+: GFP+腫瘤組，接種瞭mCherry+: GFP+ HIF1aSTBL腫瘤細胞的小鼠瘤內浸潤T細胞數量更少，並且T細胞更難接近GFP+腫瘤細胞，存活的GFP+腫瘤細胞的數量增加瞭數倍，可見HIF1a能夠促進腫瘤細胞免疫逃逸。

腫瘤細胞過錶達HIF1aSTBL後能夠抑製T細胞的浸潤並逃脫T細胞的攻擊

綜閤以上數據可見， QCCs正是通過高錶達HIF1a從而來營造一個免疫抑製性的微環境，逃脫腫瘤抗原特異性CD8+T細胞的追殺。 那麼敲除腫瘤細胞中的HIF1a是否就能夠促進T細胞對腫瘤的殺傷呢？實驗結果錶明 敲除腫瘤細胞中的HIF1a後，腫瘤內浸潤T細胞數量顯著增加並且耗竭程度降低，腫瘤體積明顯減小。 這提示我們 靶嚮腫瘤內HIF1a能夠促進抗腫瘤免疫應答，抑製腫瘤生長。

敲除腫瘤細胞中的HIF1a顯著增強瞭抗腫瘤免疫應答

總的來說，這項研究揭示瞭腫瘤抗原陽性的癌細胞免疫逃逸的機製：它們聚集成團，召喚成縴維細胞為它們築起屏障；一起進入靜息狀態並高錶達HIF1a，使得免疫係統的哨兵――DC細胞功能失調，進而抑製T細胞免疫應答。這些努力使得它們得以逃脫T細胞的追殺，並在免疫治療後捲土重來。

同時，這項研究結果也提示我們根除QCCs是改善TNBC免疫治療效果和預防腫瘤復發的關鍵。

參考文獻：

1. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817-1828. doi:10.1016/S0140-6736(20)32531-9

2. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-2121. doi:10.1056/NEJMoa1809615

3. Baldominos P, Barbera-Mourelle A, Barreiro O, et al. Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche [published online ahead of print, 2022 Apr 15]. Cell. 2022;S0092-8674(22)00343-9. doi:10.1016/j.cell.2022.03.033

4. Pan D, Kobayashi A, Jiang P, et al. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing. Science. 2018;359(6377):770-775. doi:10.1126/science.aao1710

5. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, et al. Identification of essential genes for cancer immunotherapy. Nature. 2017;548(7669):537-542. doi:10.1038/nature23477

責任編輯丨應雨妍

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��藥明康德內容團隊編輯當降臨人世不到1年的嬰兒被診斷齣嚴重威脅生命的癌癥，對於整個傢庭，無疑是一個晴天霹靂。但令人費解的是，其中一些患兒的病癥會齣現神奇的變化：在不接受治療的情況下，他們體內的腫瘤也會自行消失。這些孩子患上的，是一種極為凶險而常見的腫瘤――神經母細胞瘤。這是嬰幼兒中最常見的顱外實體腫瘤，在癌癥導緻的嬰幼兒病例中，有15%都是神經母細胞瘤導緻的。這類腫瘤的來源要追溯到胚胎發育期，形成於未分化的交感神經節細胞。因此，在腎上腺、脊柱、頸部、胸部和腹部這些有交感神經節的部位，神.......

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據統計，有50―90%的女性都有痛經的經曆。痛經到底是怎麼迴事呢？我們先從月經周期說起。月經是受各種激素和酶的共同影響而産生的。雌激素會增厚子宮內膜，溶酶體酶會分解子宮內膜，環氧閤酶和花生四烯酸能閤成前列腺素，而前列腺素能幫助排齣經血。前列腺素是排齣子宮內膜碎片的重要推動力，同時也是痛經的罪魁禍首。前列腺素會促進子宮平滑肌收縮，以便更好地將子宮內膜碎片全部擠齣體外。擠壓過程中，子宮內血管會痙攣，痙攣過度産生的痛感通過“痛覺感受器”沿著神經傳遞到大腦。痙攣疼痛感知點可以從下腹部放射.......

EHJ：顛覆心衰診斷方式？簡單、可普遍應用，MRI有望成為新趨勢

��藥明康德內容團隊編輯心力衰竭是心血管疾病死亡的主要原因，且每年發病率呈上升趨勢，帶來瞭巨大的社會和經濟負擔。目前，診斷心力衰竭的最佳方法是侵入性評估，但這一診斷方法對患者具有一定風險。非侵入性超聲心動圖通常被用於替代診斷，但其在高達50%的病例中可能齣現錯誤。近日，發錶在《歐洲心髒雜誌》（European Heart Journal）上的一項新研究錶明，磁共振成像（MRI）在診斷心力衰竭方麵優於超聲心動圖，並且是預測患者預後（包括死亡）的有力工具。論文指齣，使用MRI掃描來檢測心力衰.......

被譽為“婦癌之王”？早期能夠抓住這4個信號，或能大大改變結局

每年5月8日是世界卵巢癌日。作為女性生殖器官最為常見的惡性腫瘤之一，卵巢癌發病率僅次於宮頸癌與子宮體癌。據統計，我國每年約有2.5萬女性死於卵巢癌，中年女性是卵巢癌的高發人群。大約有70％的患者在被確診時已經是晚期，70％的卵巢癌患者在初次治療後2-3年內復發，因此卵巢癌又稱為“晚期癌之王”。早期的卵巢癌，90％可以治愈盡管卵巢癌是婦科腫瘤中死亡率最高、預後性最差的，但若早期能夠發現，同時及時治療，幾乎90％以上都能治愈。若是晚期卵巢癌，也不乏長期生存下去的這些病例，若能接受正.......

好用纔推薦｜害，都是蚊蟲惹的禍

居傢的日子裏，傍晚時分就很喜歡在小院裏乘涼，雖然沒到盛夏，但美好時刻總會被“嗡嗡嗡”的聲音打破，惱人的蚊子通過實力證明瞭它們來過。也不僅僅是蚊子，有很多時候會發現，即使傢裏打掃的再乾淨，也會有一些不知名的小蟲子齣現。小院子裏被我種瞭很多花花草草，相應的這些地方蚊蟲也就會更多一些。對於這個情況，其實我也一樣頭疼，嘗試瞭很多東西，終於，我整齣瞭一套驅蚊蟲的好東西。德國巴斯夫速剋力剋溶顆粒，名字是真的挺長，這是被咱傢小編種草的一個驅蟲噴霧。小編是因為傢裏有蟑螂，嘗試瞭很多辦法.......

談戀愛、結婚前都需要做哪些檢查？

目前新婚姻法規定，婚前檢查已實行自願原則，婚禮上的誓詞：無論貧窮或是富有，無論建康或是疾病，君當磐石，妾作蒲葦...讓人很是動容。如果婚前都進行一份婚檢，大傢坦誠相待，婚姻會更堅固。常規的婚檢一方麵包括篩查一些傳染性疾病，譬如梅毒艾滋乙肝淋球菌等項目，還有常規的血尿便常規，肝腎功能，甲狀腺功能，心電圖，精液分析，白帶常規等等。還會宣講一些男女避孕和生育等一些衛生知識。雙方婚檢注意事項：距離婚期或是備孕前3-6個月，萬一查齣異常，可以有治療時間；婚檢前2-3天禁止性生活，婚檢當天空.......

牆上有黴斑啊，韆萬不要不當迴事。一定要定期把它清除掉

牆上有黴斑啊，韆萬不要不當迴事。一定要定期把它清除掉。否則的話會引起肺部真菌感染。我以前就遇到過一個病例。很年輕的小夥。到上海打工，圖便宜，租瞭個地下室。牆上都是黴斑，結果打瞭一年工，齣現瞭咳嗽咳痰咯血的情況。到醫院一查，大洞套小洞。氣管鏡結果齣來是真菌感染。大傢有所不知，真菌感染的治療費用是相當昂貴的，每周費用光口服藥就要2000多，而且副反應不少，有些人治著治著就肝功能損害瞭，肺還沒好有添加新的癥狀，這個小夥身體素質還是不錯的，肝腎功能都挺好，也撐住瞭，但還是留下瞭後遺癥，雖然真菌消滅瞭.......

懷孕＋腸胃炎！怎麼辦？

近期濟南進入瞭預熱階段，隨著天氣的轉熱，門診上因為飲食問題導緻急性胃腸炎的孕媽媽也逐漸增多。孕産婦最怕的就是生病，擔心對寶寶造成不良影響，今天我們就帶領孕媽媽們進一步瞭解孕期急性胃腸炎。什麼是急性胃腸炎？急性胃腸炎就是胃腸粘膜的急性炎癥，患者主要錶現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、發熱等，本病常見於夏鞦季。引發急性胃腸炎的原因都有哪些？ 1.物理原因：進食過冷、過熱、粗糙或者刺激的食物，可使胃粘膜劃破、損傷。 2.微生物或細菌感染：如不慎進食不潔或者變質食物，食物中含有的如沙門氏菌和金葡菌.......

騰訊湯道生：數字技術是醫學發展的第三生産力

5月19日， 2022騰訊醫學ME大會正式綫上揭幕。大會邀請國內頂尖醫學科學傢共聚，圍繞腫瘤防治、風濕免疫病緩解、心梗急救等熱門領域，揭秘最新醫學進展，以科普助力全民健康。會上，騰訊集團高級執行副總裁、雲與智慧産業事業群CEO湯道生分享瞭對於醫療健康發展的思考：第一，以生物醫學工程為代錶的創新研究，將成為推動醫學發展、提升健康水平的核心力量。第二，群體健康推動公共衛生的創新發展，醫學、衛生、健康三者融閤將成為最有效的“處方”。第三，數字技術助力提升醫療質量和效率，成為醫學發展中，除瞭人.......

清遠人醫傷口造口專科門診入選首批“名醫護士工作室”

近日，廣東省護士協會公布瞭首批“名醫護士工作室”名單。清遠市人民醫院傷口造口專科護士林永潔經過層層遴選，在全省眾多參選的造口師中脫穎而齣，榮獲首批“傷口造口專科名醫護士工作室”。這也是清遠市唯一獲此殊榮的專科門診護士。 “名醫護士工作室”指的是有一定影響力和相關資質的護理專業團隊，或由護理專傢及相應學科人員組成的以護士為主導的學科團隊。建設名醫護士工作室有利於踐行醫學標準下的高級護理模式，拓展護理專業的廣度和深度，對培育專科護理骨乾和打造護理專業品牌工程及促進醫院高質量發展具有重大意義。 .......

直播倒計時丨孫傑博士：《呼吸道病毒感染，從急性發病到慢性後遺癥》

2022年5月21日上午8點，美國弗吉尼亞大學醫學院卡特免疫中心 Harrison冠名教授副主任孫傑博士將在綫上為大傢帶來《呼吸道病毒感染：從急性發病到慢性後遺癥》（Respiratory viral infection：from acute morbidity to chronic sequelae）。 2022年5月21日 8:00-10:00 參會方式 Zoom 會議會議號：884 0213 4184；密碼：534018 鏈接：https://us06web.zoom.us/j/.......

好吃又健康的雪糕怎麼挑？有3個關鍵！

本文約 2000 字，閱讀約需 4 分鍾前兩天看我粉絲群裏有人聊，說自己最近因為居傢封控，想吃點甜的開心一下，但又不想有「腹」罪感，問怎麼辦？現在天氣越來越熱，很多人會想吃雪糕、冰淇淋這類的甜品，其實吃一次兩次雪糕真的無所謂，關鍵是要看怎麼吃。近日發布的《中國冰淇淋|雪糕行業趨勢報告》中指齣，對天然原材料和高級品質的崇尚成為價格之外決定冰淇淋類産品歡迎度的重要因素，冰淇淋與雪糕品類呈健康營養方嚮創新發展趨勢。作為一個營養師，在這裏給大傢做一下科普：好吃又沒有「腹」罪感的雪糕要怎麼選.......

經常疲勞、心煩意亂、易摔跤？你可能缺乏這種維生素

本文約 1000 字，閱讀約需 2 分鍾今天來講講維生素B1的缺乏癥狀與補充。瘦瞭卻變弱瞭？記得幾年前，我在和睦傢醫院參加瞭一場減肥手術的直播，非常巧的是跟我一起做手術講解的老師是我的一位老同事。他跟我說他遇到一些患者，做瞭減重手術一年之後齣現瞭走路摔跤等癥狀。難道做減重手術還有這樣的副作用？瘦瞭卻變弱瞭？這其實是典型維生素B1的缺乏癥狀。老同事說，要是患者能積極隨訪而不是做完手術就把醫生拋開失聯，及時做好營養乾預就不會齣現這種情況。哪些人容易齣現維生素B1缺乏？維生素B.......

越洗越癢，用瞭很多洗液還是治不好陰道炎？

年輕的劉小姐平時很注意衛生，內褲天天換，陰道也經常用洗液衝洗，可是陰道炎卻老是反反復復治不好。她非常苦惱，來到湖南省第二人民醫院（湖南省腦科醫院）婦産科，接診的李偉軍主任醫師耐心地嚮她解釋：正常陰道內雖有多種微生物存在，但這些微生物與宿主之間相互依賴、相互製約，達到動態的生態平衡，不會緻病。在維持陰道微生態平衡的因素中，雌激素、局部的酸性PH值、乳酸杆菌以及陰道黏膜免疫係統起著重要作用。 1.雌激素可使陰道鱗狀上皮增厚，並增加糖原含量，後者可在乳杆菌的作用下轉化為乳酸，維持陰道正常的.......

3歲看大7歲看老，預防肥胖需從嬰幼兒禁鹽限糖開始

這是達醫曉護的第3793篇文章控製肥胖、促進健康，關鍵在預防。每年的3月4日是“世界肥胖日”、5月11日是“世界防治肥胖日”，這兩個日子都是世界衛生組織指定的控製肥胖宣教日。近日，關於肥胖的熱搜話題很多，比如， #世界防治肥胖日#、#我國超一半成年人超重或肥胖#、#肥胖會導緻不孕不育# 、#兒童肥胖# 等等，其中，最需要關注的是兒童肥胖問題。3歲看大7歲看老，預防肥胖需從嬰幼兒禁鹽限糖開始。（兒童的年齡分期：1歲以內為嬰兒期，1-3歲為幼兒期，3-7歲為學齡前期。）一、嬰幼兒期是.......

招募｜HL-085治療晚期黑色素瘤免費用藥申請

圖片: 韆圖網/Pexels | 撰稿: 醫伴旅內容團隊黑色素瘤是臨床常見的惡性腫瘤，最緻命的一種皮膚癌，雖發病率低，但惡性程度高，大多數原發於皮膚，惡性黑色素瘤的發生是由於黑色素細胞失控並且大量繁殖後，常有的錶現為瘙癢、壓痛、皮膚齣血等，治療該病的方法要及早發現早治療，結閤適閤的方法可幫助患者改善預後。基因和環境為主要原因會導緻黑色素瘤惡性轉化，其中20%-30%為NRAS突變，目前針對黑色素瘤疾病，開展相關臨床試驗，患者遞交材料，申請入組，免費參加。臨床試驗都是獲得CFDA（.......